注意力引导眶额皮层神经元的价值编码

抉择在生活中随处可见，比如在水果店挑选橙子。我们挑选橙子的过程往往是一个一个拿起来，看一看，闻一闻，决定放回去或者装进袋子里，然后再挑下一个。在挑选的过程中，具有颜色鲜亮、香气馥郁、大小适中等特征的橙子会通过我们的感觉系统来吸引我们的注意力，让我们进一步对它们进行挑选，以决定它们的“去留”。

有趣的是虽然不同的感觉信息能够同时被大脑并行处理，可我们的决择过程往往只能依次进行，是一个串行的过程。而注意在抉择等认知过程中从并行到串行的转化过程中所起到的作用，目前还知之甚少。

中科院神经科学研究所、脑科学与智能技术卓越创新中心杨天明研究组通过对大脑眶额叶中对价值信息的编码的研究，对这一问题进行了研究。3月13日，在《eLife》期刊在线发表了题为《注意力能够调节眶额皮层神经元对外界物体的价值编码》的研究论文。

该研究使用清醒猕猴在体电生理记录，发现猕猴眶额皮层神经元实时反映大脑正在关注的物体的价值。这一研究解释了注意力和价值编码在抉择过程中的相互关系。

眶额皮层是大脑的高级认知中枢前额叶的一个子区，因其位置处于眼眶上方而得名。前人的研究表明，眶额皮层是大脑奖赏环路中的关键一环。它接受并整合视觉、味觉、嗅觉等多重感觉信息的输入，能够编码物体的价值，在抉择过程的价值评估中起到关键作用。

而这项新的研究则进一步针对眶额叶在抉择认知过程中究竟更多地采用串行还是并行的方式、注意力是如何调控这一脑区的价值信息编码等问题进行了探索。

注意力、奖励和抉择这些因素在正常情况下高度相关。为了把这些因素对神经元的编码的影响进行区分，研究人员设计了一个精巧的实验。在这个实验中，猕猴只需要在显示器上观看一些代表不同大小的果汁奖励的图片。如果屏幕上只有一张图片，猕猴只要保持眼睛注视屏幕中央，不用做任何选择即可得到相应的奖励。如果屏幕上同时出现两副图片，则由计算机随机挑选其中的一幅作为最终的奖励，猕猴依旧不需要做任何选择。同时，在一些测试中，两幅图片中的一幅还会通过迅速转动来吸引猕猴的注意力，然而这种转动并不会改变奖励的大小，也和计算机随机挑选的奖励图片无关，对猕猴来说并没有任何意义。猕猴只是因为图片突然发生旋转而会不由自主地把注意力转向这张图片。通过这样的实验设计，注意力、奖励和抉择这些因素就被分开了。

在猕猴观看两张图片的时候，虽然最终获得的奖励可能是其中的任意一幅，但是研究人员通过测量猕猴的瞳孔反应，发现猕猴的注意力总是集中在奖励比较大的图片上。同时，眶额叶神经元也与注意力保持高度一致，仅编码了奖励较大的图片的价值，而忽略了另一张图片。但是，如果在展现图片的过程中，研究人员通过转动其中的一张图片来吸引猕猴的注意力，眶额叶的神经元则会跟随注意力来编码被转动的图片的价值，即使这张图片所代表的奖励较小。研究人员发现几乎每个编码价值的眶额叶神经元都呈现出这种性质而鲜有例外。通过一个计算模型，研究人员进一步说明了注意力的受到图片转动的影响而切换的可能性与两张图片的价值相关。如果猕猴原先注意力所在的图片代表很大的奖励，注意力切换到其他图片的可能性会比较小。这就像我们在阅读一本非常有趣的书的时候就不容易受到打扰一样。如果我们读的书乏味无趣，那么外界一点小动静就会吸引我们的注意力。

这项研究的结果表明，与大脑视觉皮层并行编码多个物体的视觉性质的情况不同，眶额叶神经元仅编码注意力所在的物体的价值。因此，大脑对价值信息的处理，在眶额叶皮层已经转化为一个串行的过程。由于神经科学家们普遍认为眶额叶编码的价值信息被前额叶更高级的脑区运用来进行价值判断和抉择，这项研究很可能意味着大脑的价值抉择过程是一个串行过程。而眶额叶也有别于较低级的感觉皮层，位于大脑信息处理的较高层次，其神经元的活动反映了我们的抉择和认知的过程。

图注：（A）猕猴在同时观看两张图片的时候，猕猴的注意力集中在关联较大奖励的图片，而眶额皮层神经元电活动也仅仅编码价值较大图形的价值。（B）在通过转动图片来吸引猕猴的注意力的时候，眶额叶神经元的电活动被注意力所引导，编码了被转动的图片的价值。（C）计算模型很好解释了注意力的切换与图片价值之间的相互关系。图中虚线为当图形转动时由于注意力转换而引起的神经元发放的变化。其中绿色虚线为计算模型的预测，红色虚线为实际数据。详见Xie,Nie,andYang,2018.

该研究在杨天明研究员的指导下，由博士生谢洋和聂车畅完成。该课题获得了中科院百人计划、上海市科委科研计划项目（15JC1400104）的支持。

研究表明，小神经胶质细胞（中枢神经系统的免疫细胞）能够“记忆”炎症。这种“记忆”会影响细胞对新的刺激源的反应，以及细胞处理大脑中阿尔兹海默症有毒斑块的方式。

小神经胶质细胞有时被称作“清道夫”细胞，它是中枢神经系统的主要免疫细胞。作为大脑免疫系统的关键角色，小神经胶质细胞被分配到感染或受伤位置，以对抗有毒物质或病原体，并清理无用细胞。

然而，这些细胞也在某些神经退行性疾病中起到负面作用，比如阿尔兹海默症、帕金森症、缺血性卒中和创伤性脑损伤等。

比如，最近的一项研究表明，当小神经胶质细胞过度反应时，它们会在吞噬有毒斑块的同时吞噬神经突触，而这很可能导致阿尔兹海默症中的神经变性。

此外，小神经胶质细胞会存活很久，其中一些细胞甚至会存活超过二十年。

德国神经退行性疾病中心的实验神经免疫学专家JonasNeher指出：“还有研究表明，一生中曾经经历过的感染性疾病和炎症会对阿尔兹海默症的严重程度产生影响。”

总之，这些观察结果使Neher开始怀疑，长期存活的小神经胶质细胞的免疫记忆是否与阿尔兹海默症的风险有关。为了解答这个问题，研究团队对小鼠体内脑细胞的免疫反应进行了测试。研究结果发表在近日的《Nature》上。

“经过训练的”与“有耐受性的”的免疫细胞

Neher和同事们多次在小鼠身上引发炎症，并研究了炎症对小神经胶质细胞的影响。他们使小鼠大脑中的清道夫细胞产生了两种不同的状态，即“经过训练的”和“有耐受性的”。

比如，研究人员使用的第一次炎症刺激“训练”免疫细胞，使其能够针对第二次炎症刺激产生更强的反应。但是，在第四次刺激时，这些细胞就炎症具有耐受性了，几乎不再反应。

因此，很明显小神经胶质细胞对过去的炎症拥有记忆。

之后，研究人员想弄清楚，这种记忆在小神经胶质细胞对大脑中淀粉样斑块的积聚如何反应，淀粉样斑块是阿尔兹海默症的主要特征。所以他们测试了拥有阿尔兹海默症病理学症状小鼠的小神经胶质细胞的活性。

Neher和研究小组发现长期培养的免疫细胞会加剧病情。在第一炎症刺激后的数个月中，小神经胶质细胞会促进有毒斑块的生成。另一方面，具有耐受性的小神经胶质细胞则减少了斑块形成。

研究人员解释说：“我们的研究结果确定，大脑中的免疫记忆是神经病理学的重要修饰因子。”

炎症或对大脑重编程

此外，研究人员想弄清楚这种免疫记忆是否会留下表观遗传痕迹，也就是说，这些炎症记忆是否会对细胞的DNA产生化学改变。

DNA分析表明，在第一次炎症刺激之后的数个月，“经过训练的”免疫细胞和“有耐受性的”免疫细胞都发生了表观遗传变化——激活或关闭某些基因。

这些表观遗传变化能够影响小神经胶质细胞清理大脑中有毒斑块的能力。

Neher推测：“对于人类来说也存在这种可能，发生在大脑外部的炎症疾病可能会引起大脑内部的表观遗传重编程。”

如果这是真的，就能够解释为什么炎症疾病（比如关节炎和糖尿病，后者也会导致炎症）会增加阿尔兹海默症风险。

接下来，研究人员计划研究人类的小神经胶质细胞是否也能够通过相同的方式被改变。如果可以的话，这项发现可能为新型治疗方法打开了一扇大门。