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于恩彦教授:老年痴呆药物干预方案的思考

2018-03-15 来源:神经医学社区  标签: 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 cps联盟 美容护肤
摘要:在治疗过程中我们仍面临很多问题,不管是治疗方法还是可用的药物。本期为大家带来老年痴呆药物干预方案的思考。

阿尔茨海默病(AD),又叫老年性痴呆,是一种中枢神经系统变性病,起病隐袭,病程呈慢性进行性,是老年期痴呆最常见的一种类型。该病主要表现为渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变及语言障碍等神经精神症状,严重影响社交、职业与生活功能。

 
在治疗过程中我们仍面临很多问题,不管是治疗方法还是可用的药物。本期为大家带来老年痴呆药物干预方案的思考。
 
随着社会老龄化的到来,老年人数量越来越多,患阿尔兹海默病的老人也越来越多。以2016年美国阿尔茨海默病(AD)现状为例,据数据统计约有5000多万AD患者,而且每三个人就有一个,每66秒就有一个痴呆患者产生。多年来,随着AD临床与病理研究的深入及其诊断标准的不断完善,有关治疗的研究越来越多。
 
2017年AAIC英国大会上报过了痴呆症科学领域的最新突破。1)宣布推出大型美国试验,探索生活方式干预在缓解认知衰退方面的作用;2)全球超过三分之一的痴呆症病例可通过生活方式干预得到预防;3)语言和感知能力及紧急住院治疗可预测未来的认知功能;4)与AD风险标志物增多相关的一般睡眠问题;5)健康的饮食习惯可保护认知功能和降低痴呆风险;6)淀粉样蛋白PET对患者管理的影响,来自痴呆症成像-淀粉样蛋白扫描证据(IDEAS)研究的早期结果;7)痴呆风险和发病率的种族和社会经济差异;8)美国很多州缺少神经学家--神经学不毛之地;9)美国国家老年研究所提供AD健康差异研究补助金;10)通过验血检测淀粉样蛋白,早期研究前景光明。缺乏突破性报告。

药物治疗仍然面临着很大的挑战
 
虽然相关治疗的研究越来越多,但自2003年以来,几乎没有治疗AD的新药问世。2002年至2012年,新药研发的成功率仅为0.4%,而且在211种可能缓解疾病的新研药物无一成功。所以,到现在为止AD的药物治疗仍然面临着很大的挑战。
 
目前,现有的AD症状治疗药物分两大类。一类是胆碱酯酶抑制剂,包括多耐哌齐,加兰他敏和卡巴拉汀。胆碱酯酶抑制剂是通过抑制乙酰(丁酰)胆碱酯酶活性,增加乙酰胆碱的释放,或部分补偿胆碱能神经元缺失,增加胆碱能神经质传递。另外一大类是NMDA受体拮抗剂,以美金刚为代表。NMDA受体拮抗剂是通过阻断NMDA受体,由突触间隙谷氨酸水平病理性增高导致的细胞毒性作用,进而维持学习和记忆形成需要的生理活性。

AD治疗较为科学方案是什么?
 
从理论上来说,临床合理用药是为了充分发挥药物疗效的同时,尽量避免或减少药物的不良反应,医生在开具处方和药剂调剂时要做到合理用药,需遵循安全性,有效性,经济性和适用性的原则。据调查显示,患者即使去医院就诊,近半数的老年期痴呆患者不在神经和精神科就诊,而且医生的神经心理检查的应用率低,诊断符合率低,服药治疗的患者仅为21.3%,服胆碱酯酶抑制剂治疗的比例仅为2%。另外,在临床也有一些现象,大量无效药物的使用普遍存在,同时,药物的不良反应和经济压力等导致依从性差。目前,在药物治疗中,联合用药获益更大。

联合治疗的基本原理
 
AD的发病机制主要与胆碱能功能障碍密切相关。众所周知,胆碱能系统可维持人的正常注意力和记忆,但浓度一旦下降,会影响记忆力,语言,行为及个人生活能力等。近年来研究,谷氨酸在中枢神经系统中发挥着重要作用,其中NMDA受体对记忆和学习功能有较大影响,通过诱发NMDA受体过度兴奋而导致的兴奋性神经毒性。因此,阻断该受体的过度兴奋也是临床治疗AD的重要方向。

乙酰胆碱抑制剂(ChEIs)联合美金刚具有潜在的协同作用
 
国内外权威指南推荐联合用药获益更大,2014年EFNS及APA指南指出,联合乙酰胆碱抑制剂(ChEIs)联合美金刚治疗比单独应用ChEI科让患者更有效获益,两者联合又相互增效的作用。尤其是对出现明显行为症状的重度AD患者,更是强烈推荐。近年来,随着指南对联合用药的准入,不少研究者开始关注联合用药的研究并且也取得了相关的研究进展。多项研究显示,联合用药在治疗AD中能发挥一定协同作用,并且可使治疗效果叠加,而且联合用药与单一用药相比更能刺激乙酰胆碱的释放,因此,联合使用已经成为一个发展的趋势,被更多的临床医生所认同。

联合用药显著改善AD患者认知能力
 
另外,一项meta分析,共纳入510例AD患者,MMSE评分<20,已服用ChEI,分为联合美金刚(20mg/日)组和安慰剂组,分析治疗有效性和临床恶化情况。研究结果发现,24周后,与安慰剂组相比,多奈哌齐联合美金刚显著改善AD患者认知能力。另外,多项meta分析显示,ChEI联合美金刚改善AD患者BPSD显著优于ChEIs单药。

联合用药显著改善AD患者功能
 
在一项纳入382例AD患者中,将患者分为非药物治疗组144例,ChEI单药治疗组122例和ChEIs联合美金刚116例,使用BDS-IMC量表和ADL量表评估认知和功能的变化,中位随访时间30个月,药物累积使用中位时间为22.5月,研究结果显示,相比于未用药组和ChEI单药治疗组,ChEIs联合美金刚显著改善AD患者功能。

ChEIs联合美金刚对于延缓疾病的进展有极大优势
 
在一项汇总了6项随机双盲对照试验中,共纳入2311例中重度AD患者,MMSE评分为2-23,但其中只有两项研究有联合治疗方案,分别为ChEI单药治疗(多奈哌齐,加兰他敏或卡巴拉汀)和ChEIs联合美金刚治疗组,评估24/28周两组患者的临床恶化情况。结果显示,ChEIs联合美金刚治疗组显著临床恶化患者为9.8%,安慰剂和ChEIs组临床恶化患者为18.3%,ChEIs联合美金刚显著优于ChEIs单药。另外,在患者耐受性的研究中,一项纳入7项RCT研究进行meta分析,共2183例AD患者,研究时间均值为27周,评估ChEIs联合美金刚治疗疗效和安全性,研究结果显示,ChEIs联合美金刚治疗AD患者严重不良事件发生风险未增加。
 
除了以上乙酰胆碱抑制剂(ChEIs)联合美金刚,还可以联合其他药物,但在选择联合用药是,必须注遵守的原则是不同的作用机制。另外,在用药时需要注意不良反应,APA指南提醒一医生在应用乙酰胆碱抑制剂(ChEIs)时,由于乙酰胆碱外周M受体有降低血压,减慢心率,增加腺体分泌等作用,患有严重急性胃炎,胃溃疡,严重哮喘的患者,应该慎用。在使用乙酰胆碱时可能会发生轻微等不良反应。
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