没有不良反应，就没有伤害！ ——抗精神病药物副作用及其管理

　　抗精神病药物是治疗精神分裂症的基石，同时也被广泛应用于其他精神疾病。它是一把双刃剑，在带来良好疗效的同时，也导致了各种各样的不良事件。由于这些药物通常需要长期服用，所以不良反应的防治，对提高患者的治疗依从性，提高疗效，改善患者的生活质量有重要意义。

　　我们系统回顾分析了临床常见9大不良反应的相关研究及临床干预，包括EPS、镇静、性功能障碍、高泌乳素血症、代谢综合征、体重增加、Ⅱ型糖尿病、血脂异常和心血管影响。

　　方法

　　数据库来源：Embase,PsychINFOandOvidMEDLINE(R)。

　　9种不良反应的定义：

　　EPS。锥体外系副作用，使用Simpson–AngusRatingScale评估。包括迟发性运动障碍、类帕金森综合征、静坐不能、紧张症。AbnormalInvoluntaryMovement(AIMS)Scale评估迟发性运动障碍，BarnesAkathisiaRatingScale(BARS)评估静坐不能，帕金森综合征使用Parkinson’sDiseaseRatingScale评估，或SAS评分大于0.3。

　　镇静。没有明确的定义标准。Jerrell等人曾使用ICD-9codes:780.09,780.54来评估儿童镇静。

　　体重增加。使用WHO定义的标准，身体质量指数BMI≥25kg/m2为超重，BMI≥30kg/m2为肥胖。腹部肥胖为腰围男性＞102cm，女性＞88cm。

　　Ⅱ型糖尿病。使用WHO标准，比如多尿、烦渴、不明原因的体重减轻。另外，随机静脉血浆葡萄糖浓度≥11.1mmol/L，或空腹血浆葡萄糖浓度≥7.0mmol/L（全血≥6.1mmol/L），或2小时血浆葡萄糖浓度≥11.1mmol/L，2小时后葡萄糖耐量试验75g无水葡萄糖，或正经历胰岛素/抗糖尿病药物治疗。

　　高泌乳素血症。催乳素水平男性＞500mlU/L，女性＞700mlU/L。如果催乳素水平＞1000mlU/L，则被定义为显著的高泌乳素血症。

　　代谢综合征。根据国际糖尿病联合会或美国国家胆固醇教育计划标准中对代谢综合征的定义。

　　血脂异常。至少符合其中一项：总胆固醇＞200mg/dL；HDL胆固醇男性＜40mg/dL，女性＜50mg/dL；载脂蛋白B＞120mg/dL；甘油三酯≥150mg/dL；任一种脂质紊乱接受治疗。

　　性功能障碍。包括但不限于以下内容：勃起、性欲、射精的增加或减少，性高潮障碍，阴道干涩或生殖副作用（月经过多等）。

　　心血管影响。QTc间期延长，定义为QTc间隔男性＞450ms，女性＞470mg；高血压，定义为收缩压/舒张压≥130/85；心血管疾病，包括但不限于冠心病，脑血管事件（脑血管疾病、脑血管意外、脑血管出血和周围性血管疾病），心血管事件（心肌梗死、缺血性/肺心脏病、心律失常和心肌病），直立性低血压/晕厥。

　　结论

　　经过筛选，最终符合研究标准的文献53篇。

　　儿童不良反应

　　EPS。Jerrelletal.与JerrellandMcIntyre的两项研究使用相同的被试发现，治疗前EPS发生率为1.3%，治疗后为4.5%，随着治疗时间的增加其风险也有上升趋势。

　　镇静。Jerrell等的研究发现，治疗前后镇静发生率分别为8%与18%，具有较高风险的药物为齐拉西酮、喹硫平以及合并用药。

　　体重增加。McIntyre等的研究显示，治疗前后体重增加分别为6%与14%。女性、13岁以上的青少年风险较高。

　　Ⅱ型糖尿病。Jerrell的研究显示治疗组和对照组的比率分别为5%和2%，女性和同时服用多种抗精神病药物的患者风险较高。

　　血脂异常。治疗组为3%，对照组为1.2%。心血管方面，McIntyre的研究显示第一代抗精神病药物风险较高，13岁及以上的青少年是高危人群。

　　在儿童被试中，未发现高泌乳素血症和性功能障碍的不良事件。

　　成人不良反应

　　EPS。包含了6项研究，Leung的研究显示，帕金森综合征发生率26%，紧张症32%，静坐不能1.3%。Woods发现，EPS发生率与特定药物的治疗没有关联，Chong也发现静坐不能与性别无关。

　　迟发性运动障碍的发生率取决于治疗时间和种族差异。Byne报告老年精神分裂症患者60%的发病率，Woods研究中基线患病率31.5%，而Leung发现中国患者人群的发病率较低，为7%。VanHarten报告了10%的发病率，并且发现迟发性运动障碍与年龄和静坐不能相关，但与帕金森综合征无关，其他相关因素还包括CYP2D6基因型。

　　镇静。Brooks等的研究发现，第二代抗精神病药物多药治疗镇静的发生率要高于单药治疗。

　　性功能障碍。第二代抗精神病药多药治疗导致的发病率较高。三篇论文报告患病率男性49-59%，女性25-49%。性欲减退37%，男性存在勃起（48%）和射精功能障碍（45%），女性存在闭经（39%）和性欲降低（26%）。

　　高泌乳素血症。Bushe报告除氯氮平外，其他抗精神病药物导致的高泌乳素血症总发生率为33%（男性28%，女性47%），氨磺必利最高89%。BusheandShaw研究发现，38%的患者出现催乳素增加（女性52%，男性26%），其中>1000mIU/L的有21%，而女性>1000mIU/L的比率高达74%。Doknic的研究中，14例女性有3例催乳素水平>2000mU/L，但脊柱骨质密度没有显著变化。

　　代谢综合征。报告的比率从23%到50%不等。四项研究报告氯氮平发生率最高，两项研究指出氯氮平、利培酮、奥氮平有相关风险。代谢综合征的相关影响因素有患者年龄、婚姻状况、教育程度、工作性质、ICD-10诊断为精神分裂症、抗精神病药物使用、治疗持续时间、糖尿病和高血压家族史。Falissard发现一代和二代抗精神病药物代谢综合征的总发病率为34%。

　　体重增加。八项研究报告的体重增加或肥胖的发生率在6-55%范围内，相关药物是奥氮平。Chagnon还发现性别与奥氮平导致的高BMI有关。

　　Ⅱ型糖尿病。发病率2%-28%，Okumura报告第一代抗精神病药物导致的发病率增加了一倍，Philippe发现女性（3.4%）要高于男性（1.6%），且只有女性达到临床意义。Philippe等人为期9年纳入3470例被试的前瞻队列研究发现，糖尿病发病率从基线时的2.2%到5%，在每个监测点试验组被试的比率都高于正常人群。

　　血脂异常。抗精神病药物导致的发病率在15-53%之间。Mackin发现甘油三酯和胆固醇的患病率分别为53%和31%。在一项包含5654例被试的大规模回顾性队列研究中，高胆固醇血症的风险指数为2.8，高甘油三脂血症为2.3，高密度脂蛋白胆固醇风险为1.6。

　　心血管影响。四项研究显示高血压发生率16-49%，三项研究报告QTc间期延长或心律失常为3-52%。Kelly等人发现，服用氯氮平或利培酮五年的患者，55岁以下心血管死亡率为1%，而55岁以上分别为8.5%和3.6%。MackinandYoung也观察到，较低的QTc间期与年龄相关。

　　不良反应的管理

　　七项研究强调了药物不良反应的管理，其中五篇给出了干预措施，三篇报告也提到了基线时血糖和血脂的监测。

　　1、Hanssens发现，他汀类药物治疗可使甘油三酯和总胆固醇降低。

　　2、Tsan等对退伍军人的研究指出，他们基线时高血压和糖尿病的患病率较高，分别为43%和23%，而大多数退伍军人都在接受心血管护理（67-76%），肝肾功能检测（79-84%）和精神病学咨询（66-82%）。

　　3、Attux2011年的研究——质量评分最高的研究之一，检验了非药物干预措施的有效性，它包括身体锻炼、饮食计划和心理健康的团体治疗，为期12周。结果体重减轻(meanweightdifference:0.41)，BMI指数下降(0.13)。他们还发现随着这些干预措施的执行，越来越多的患者（71%）参与了身体锻炼等体育活动。

　　4、Mackin等人报告，虽然高甘油三脂和高胆固醇血症的患病率为53%和31%，但只有7%的患者接受调脂治疗。体重指数和腰围在用药后有显著增加。这方面的管理非常贫乏，没有关于肥胖的干预措施，超过一半的患者没有血糖或血脂的追踪监测。

　　5、Mackin的独立研究指出，只有31%的高危患者接受过预防性降脂治疗，60%的患者没有接受高血压药物治疗。