精神科药物相互作用的机制

　　药物相互作用可能反映了药代动力学过程，药效动力学过程，或兼而有之。某些药物的相互作用机制至今尚不清楚。涉及精神科药物的相互作用屡见不鲜，通常可导致血药水平和/或药物疗效的改变。

　　幸运的是，大多数精神科药物的相互作用并无严重危害；然而，某些药物相互作用仍具有潜在的灾难性危害，如5-HT综合征、QT间期延长相关的致死性心律失常等。

　　AndrewD.Carlo与JonathanE.Alpert从吸收、分布、代谢、排泄（ADME）的角度介绍了药物相互作用的发生机制，力求为精神科临床医生提供依据与参考。其主要内容如下：

　　吸收

　　药代动力学过程（包括吸收、分布、代谢与排泄）均可导致药物相互作用，特别是当药物可引起血浆或组织内一种或多种药物浓度改变时。吸收，指一种药物进入血液的过程，可受肠道蠕动、胃排空、胃pH值、胃肠道（GI）酶活性的影响。口服药物受此影响最大，其吸收速度与程度均与胃肠道吸收活动有关。

　　加速胃排空的药物（如甲氧氯普胺）可使进入小肠的药量增加（多种药物的主要吸收部位），并加快物质（如环孢菌素）的吸收速度。胃肠道运动减少，也可使肠上皮细胞接触药物的时间缩短，从而导致吸收减少。

　　分布

　　药物分布指已吸收的药物通过血流到达其作用部位的过程。药物最终到达组织内受体所在部位的药量由多个因素决定，包括血浆自由（未结合）药物浓度、血流量、药物理化性质（如亲脂性、结构性特征等）。

　　精神科药物必须透过血脑屏障进入中枢神经系统（CNS）才能发挥作用。亲脂性（或脂溶性）药物（如苯二氮?类、精神安定药、环类抗抑郁药）可透过血脑屏障，比亲水类药物（如锂盐）可更广泛地流通于全身。此外，药物转运蛋白（如P-糖蛋白）可调节肠上皮细胞、淋巴细胞、肾小管、胆道及血脑屏障的通透性，这种影响可参与影响某些药物的抗药性与耐受性。

　　代谢

　　药物代谢指药物在肝脏或小肠酶的介导下，生物转化为非活性或活性较低形式的过程。许多有临床意义的精神科药物相互作用均基于代谢过程。代谢过程包括第一步氧化、还原或水解作用，及第二步（药物或第一步代谢产物与葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽共价结合，生成易排出体外的结合物）。

　　CYP450同工酶是药物代谢中最重要的酶系，包括超过30种含血红素的酶，主要位于肝细胞内质网，参与介导多种药物及内源性物质的氧化代谢，超过80%处方药的代谢需在CYP450酶的介导下进行。其中CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4是催化精神科药物生物转化的重要酶。

　　患者的基线CYP450酶系代谢活性可分为差、中、正常及超快四种，取决于个体的遗传易感性。代谢不佳与特定的药物相互作用有关。精神科药物相关CYP450同工酶的重要底物、诱导剂及抑制剂见表1。

　　排泄

　　药物排泄指药物从体内消除的一系列过程。许多精神科药物（如抗抑郁药、抗焦虑药、抗精神病药）主要通过肝脏代谢消除，而锂盐、加巴喷丁、普瑞巴林等主要通过肾脏消除。

　　对于基线肾小球滤过率降低患者，肾脏消除降低可导致药物毒性增强。此外，可引起钠缺乏的情况，如脱水及使用噻嗪类利尿剂，均可增加近端肾小管对锂的重吸收，导致血锂水平升高、毒性增加。