精神分裂症患者体重增加：如何干预？

　　肥胖是代谢综合征的一个核心特征，与长期患病率及死亡率密切相关。与一般群体相比，精神障碍患者肥胖的比例更高。

　　值得警醒的是，尽管全球范围内的医疗服务较前有所改善，但精神分裂症患者的标准化死亡率，尤其是心血管死亡率仍在增加。另外，第二代抗精神病药对代谢转归的长期消极影响也是人们需要关注的重要原因。

　　本项综述旨在从一级预防及二级预防的角度出发，提出针对精神分裂症患者肥胖的临床可行的循证干预框架。

　　识别问题是解决问题的第一步，所有患者均应常规接受代谢指标检测，对于那些体重增加显著或使用特定抗精神病药的患者而言，监测宜更频繁。尽管这是一种产出/投入比很高的干预措施，但有强力证据显示，目前使用抗精神病药的患者中，接受代谢监测的患者比例很低，足以引起警惕。

　　生活干预

　　在一项系统meta分析中，Bonfioli等检视了13项针对精神病患者非药物体重干预的随机对照研究。

　　这些干预措施包括认知行为治疗、心理教育、及基于营养和身体锻炼的干预措施。4项研究中，干预方式为单独实施，而另9项研究的受试者则同时接受了多种干预措施。干预为期至少18周，随访期3个月。受试者主要为门诊患者，也包括病情稳定的长期住院患者以及受外界支持的疗养院患者。

　　总体而言，非药物治疗手段可导致体重指数（BMI）下降0.98-kg/m2，或初始体重下降3.12%，这一幅度远低于美国国立卫生研究院（NIH）/国立心胸血液研究所推荐的数值。究其原因，部分在于干预措施及随访时间偏短。有趣的是，研究组及对照组的脱落率并无差异，提示干预是可行的，能够被患者很好地接受。

　　效果最好的干预措施是那些带有预防性质的方式（与减重性干预相对），以及包括饮食及身体锻炼在内的个体干预。

　　着眼于糖尿病

　　当精神分裂症患者共病糖尿病时，设计及执行生活方式干预变得更为复杂。

　　Cimo等系统地回顾了针对精神分裂症共病2型糖尿病患者的非药物干预的文献。尽管检索范围相当广泛，但他们最终仅找到了4项原创性研究，包括2项RCTs及两项回顾性研究，这也强调了我们在定制精神疾病患者糖尿病管理标准化干预方面的巨大鸿沟。2项研究所纳入的受试者为住院患者，年龄介于44-53岁之间。住院及门诊患者的干预措施均基于糖尿病自我管理原则，强调了指令的简单化、新概念及技能引入的渐进性、协作化记忆辅助及持续的动机增强。在其中一项干预措施中，研究者为受试者提供了锻炼设施。这4项研究中，干预持续时间显著长于面向非糖尿病群体时，从6个月至1年不等。总体而言，住院及门诊干预措施均对受试者的体重、BMI及血糖指标产生了积极影响。

　　“实现”（ACHIEVE）体重下降

　　ACHIEVE研究是一项设计严谨的大规模研究，共纳入了291名罹患严重精神疾病的肥胖患者，这些受试者被随机分配接受为期18个月的社区行为减重干预项目，或进入对照组；受试者中有90%在研究期间正在服用抗精神病药。研究干预手段包括个体及团体形式的体重管理部分，以及团体锻炼部分。患者教育组分则根据受试者的学习能力进行定制，并为鼓励患者参与设置了小的刺激措施。结果显示，干预组患者的体重出现了渐进性的显著下降，18个月平均下降了3.2kg。另外，37.8%的受试者体重下降超过自身体重的5%，而对照组仅为22.7%。本项研究为针对超重/肥胖精神疾病患者的长期、强化、定制化的生活方式干预手段提供了强力证据。

　　在正确的方向上“大步”（STRIDE）向前

　　近期发表的STRIDE研究则可谓服用抗精神病药个体体重下降及生活干预的又一里程碑。该随机对照研究共纳入了200名超重患者，其中91%正在服用第二代抗精神病药。干预为期1年，前6个月由每周一次的独立团体聚会构成，而后6个月的组会则聚焦于体重维持及动机增强。

　　STRIDE干预建立在PREMIER生活方式干预、DASH食谱及心血管疾病高危个体肥胖治疗指南的基础之上。STRIDE干预模式的组分如下：

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　　研究12个月时，干预组受试者的体重下降较对照组多2.6kg，空腹血糖由106.3mg/dl下降至100.4mg/dl。另外，仅有6.7%的干预组受试者在那一年中因躯体问题而住院，而这一数字在对照组中则高达18.8%。

　　STRIDE研究不仅是首项成功显示血糖水平及住院次数下降的随机对照研究，另外，该研究中的治疗手段可以在大部分门诊环境下实施。运行STRIDE团体所需材料及指导可在线免费获得（www.kpchr.org/stridepublic）。

　　药物干预

　　更换抗精神病药

　　长期以来，体重增加被视为抗精神病药“先天性”的副作用，其机制涉及5-HT2c拮抗、H1拮抗、外周M3毒蕈碱性受体拮抗、高催乳素血症及瘦素脱敏。

　　抗精神病药导致体重增加的效应彼此间差异很大。与体重增加关系最为密切的抗精神病药为氯氮平和奥氮平，而氯丙嗪、伊潘立酮、喹硫平则落入第二梯队。体重增加效应最轻的抗精神病药包括齐拉西酮、氟哌啶醇、利培酮、阿立哌唑、阿塞那平及鲁拉西酮。

　　若临床状况允许，换用另一种体重增加效应更轻的抗精神病药可能是一种有效的策略。

　　联用其他药物

　　在一项最新的、范围最广的系统性meta分析中，Mizuno等探讨了针对抗精神病药所致体重增加的药物干预手段。本项分析共纳入了1950至2013年11月之间的40项随机对照研究。以下为本项meta分析的结论：

　　以体重变化为主要转归，研究者共汇总了19种干预手段的数据，包括金刚烷胺、阿立哌唑、阿托莫西汀、D-芬氟拉明（非选择性5-HT激动剂）、右旋苯丙胺、法莫替丁、氟西汀、鼻腔给药的胰岛素、二甲双胍、尼沙替丁（H2受体竞争性抑制剂）、奥利司他（可逆性胃及胰脂肪酶抑制剂）、盐酸苯丙醇胺（α1激动剂）、瑞波西汀（选择性NE再摄取抑制剂）、瑞波西汀-倍他司丁（H1受体激动剂，H3受体拮抗剂）合剂、罗格列酮、西布曲明（NE及5-HT再摄取抑制剂）、二甲双胍-西布曲明合剂、托吡酯及唑尼沙胺（确切机制不明）。

　　需要指出的是，其中一些药物已经不再出现于美国的市场中，包括D-芬氟拉明（出现心瓣膜疾病报告，1997年撤市）及西布曲明（与非致死性心肌梗死及非致死性卒中相关，2010年撤市）。尽管使用广泛，金刚烷胺至少在理论上可恶化精神病，而在不遵循低脂饮食的情况下使用奥利司他可能导致脂肪泻及口服药物吸收不良。

　　二甲双胍是其中得到最广泛研究的药物，可使体重平均下降3.17kg，其剂量范围为500-2,550mg/d。尽管存在腹泻、恶心及腹胀等副作用，该药的总体耐受性良好。该药不应被处方给肌酐清除功能受损的患者。

　　研究显示，对于同时使用二甲双胍及改变生活方式的患者而言，其体重下降及总体代谢指标均优于安慰剂+改变生活方式，或单用安慰剂。

　　Meta分析中，托吡酯、西布曲明、阿立哌唑及瑞波西汀同样与安慰剂拉开了差距。其中，阿立哌唑对体重增加具有轻度但具有统计学意义的效果；然而，人们也应在充分考虑抗精神病药联合应用利弊的基础之上解读上述结果。

　　当分析空腹血糖、HbA1c、空腹胰岛素、胰岛素抵抗、胆固醇及甘油三酯等次要转归时，二甲双胍和罗格列酮可改善胰岛素抵抗，而阿立哌唑、二甲双胍及西布曲明则可降低血脂水平。

　　初发精神病患者似乎可以从所有有效干预措施中获取最大程度的收益，这也强调了二甲双胍在抗精神病药相关体重增加一级预防（二甲双胍与抗精神病药同时起始）及二级预防中的角色。

　　总结

　　临床医师应充分认识到精神分裂症患者体重增加对患病率及死亡率的长期效应。所有患者均应接受代谢指标监测。

　　支持早期、长期、定制化、多要素生活方式干预的证据正在持续增加。上述干预措施需得到广泛传播，并与干预手段的其他模块集成。

　　当单纯进行生活方式干预疗效不足，且更换抗精神病药不可行时，联用二甲双胍是第一选择。二甲双胍联合生活方式干预是可行且有效的。