控制癫痫持续状态药物及用药途径

　　静脉注射途径用药选择

　　静脉注射安定

　　静脉注射(IV)BDZs(尤其IV-DZP)，1～3min起效，作用时间15～30min，是传统控制癫痫急症的首选。因此，若能尽快建立静脉通道，则首选IV;若不能，则选择直肠途径(PR);如果IV/PR用药后癫痫发作持续，则10min后加用第2次剂量，但必须通过IV。

　　据欧洲专家一致通过建议:对于任何形式的儿童SE起初治疗首选IV-DZP。据美洲癫痫基础工作组建议:IV-DZP(0.2mg/kg)作为终止癫痫发作一线药物。刘国阳等对20例院前SE患者首选IV-DZP，其中18例完全缓解，表明IV-DZP控制癫痫发作是有效的。但是，DZP在应用时需注意:

　　①IV-DZP不可过快;

　　②DZP是快速型镇静药物，其血药浓度下降很快，故必须重复应用;

　　③DZP清除半衰期较长，多次用药易发生累积效应，导致呼吸抑制及过度嗜睡。

　　静脉注射劳拉西泮

　　先前研究证实LZP控制SE效果等同于甚至优于DZP。一项比较LZP和DZP终止SE效果的随机双盲对照实验及一项比较IV-LZP和IV-DZP+PTH治疗院前儿童CSE效果的ＲCT均证实其差异无统计意义。由此，可以推测两者至少是等效的。另外，LZP呼吸抑制发生率较低且作用时间持久，因此，从经济效益方面建议优先选择IV-LZP。然而，LZP若不冷藏，则半衰期较短，且只有通过静脉给药才有效，使其院外应用受到限制。

　　静脉注射咪达唑仑

　　MDZ首次应用是在1986年，作为镇静剂、肌肉松弛药，其半衰期为1～4h。一项在日本进行的回顾性多中心研究证实MDZ可有效控制SE。先前研究也证实连续IV-MDZ(0.1mg/kg)3次或5次治疗儿童耐药性惊厥性癫痫持续状态(convulsivestatusepilepticus，CSE)，控制率分别达89%、91%;单次IV-MDZ后持续输注控制率达67.7%～100%，从开始就持续输注控制率达86%～100%。

　　黏膜途径用药选择

　　直肠应用安定

　　BDZs多数被证实可经直肠给药(PR)，其中DZP起效最快，因其脂溶性高，可经直肠上、下静脉丛快速吸收入血，5～15min即可达到有效血药浓度，达峰浓度需10～20min。发作起始≤15min给药，近80%发作可被控制，＞15min，近60%可被控制。因此，对于长期使用AEDs患者，当发作次数增多、需要间歇性使用DZP时，可选择PRDZP，这也是美国FDA唯一批准使用的药物。

　　PR-DZP控制院前SE效果明显，操作简单。但其院外应用受到一定限制:直肠用药需脱去衣物，摆放恰当姿势，对轮椅患者实施困难;社会可接受度较低，儿童和青少年的自尊心也会受到伤害;直肠给药剂量常常不足，便秘和排便会干扰其吸收，导致血浆药物峰值降低及延迟。

　　口腔颊部应用咪达唑仑

　　MDZ分子含有咪唑环，当pH＜4时，咪唑环开放，呈水溶性，而在生理pH时，咪唑环闭合，呈脂溶性，能够快速渗透血脑屏障，发挥抗痉挛作用。MDZ主要在肝内发生生物转化，通过肝微粒体氧化机制发生羟基化。MDZ经口腔颊部(B)或鼻腔给药(IN)均使其绕过肝门脉系统，快速进入循环系统。

　　MDZ经黏膜途径给药，20min内可达87%。研究证实B-MDZ和PＲ-DZP在10min内控制发作分别达74.4%、83.3%，且2h内没有复发，从起始治疗到发作停止时间均值分别为2.8min、5.0min(P=0.012)。可见B-MDZ起效较快，效果较好。Meta分析结果(ＲＲ=1.54)与英国的一个多中心ＲCT结果都证实如此。另外，比较两者控制儿童CSE的ＲCT研究证实DZP控制痉挛发作平均时间较短，MDZ起始用药花费时间较短，这可能由于建立静脉通道所需较长时间所致。也有研究证实两者是等效。但基于可接受度及可操作性，推荐选择B-MDZ。

　　Khan等对SE儿童看护者进行面谈，发现91%的看护者认为B-MDZ有效。Klimach等和Scott等分别通过发放问卷和电话随访形式进行了相似研究证实大多数看护者优先选择B-MDZ。因此，在IV途径建立困难时，B-MDZ可作为替代选择。

　　鼻腔黏膜给药(IN)途径应用咪达唑仑

　　药物通过鼻腔丰富的血管和大量微绒毛吸收，避免了肝脏首过清除效应，起效快速、作用时间短暂及非侵入性，因此成为最佳选择。

　　RCT研究报道IN-MDZ(0.2mg/kg)和IV-DZP(0.3mg/kg)在急诊室内控制儿童癫痫急症疗效相当。也有报道，46个癫痫儿童随机接受INMDZ和PR-DZP，结果从起始用药到发作控制平均需时分别为116.7s、178.6s;IN-MDZSaO2没有变化，而PＲ-DZPSaO2下降;用药后出现不良反应率分别0%、10.4%;PR-DZP患者呼吸频率下降，而IN-MDZ患者呼吸频率却上升，可能的解释就是MDZ局部刺激作用所致。deHaan等证实INMDZ(10mg)和PＲ-DZP(10mg)控制成人难治性癫痫效果相当，其前者29%出现局部刺激，可能与MDZ处方药品的低pH(＜3.5)及达到治疗浓度所需的高容积(＞0.15mL)有关。

　　通过IN给健康志愿者随机应用DZP和MDZ，结果其清除半衰期分别是22.4h、3.0h。另外，给健康成人随机选择IN(50mg/mL)或IV(2.5mg)MDZ，结果在44min达Cmax分别为78ng/mL、51ng/mL，清除半衰期分别为1.9h、2.3h，且INMDZ生物利用度为82%。从这些数据可知，INMDZ控制癫痫急症起效快速、作用时间短暂，且不易发生剂量累积。因此，可作为院前SE治疗的一个选择。但是，对于呼吸道感染患者，因其鼻腔阻塞、大量分泌物，导致药物不能充分吸收，使其应用受到限制。

　　肌肉注射咪达唑仑及与其他药物的比较

　　近来相关研究表明，当患者处于SE不能被DZP控制时，应用MDZ效果显著。Silbergleit等用ＲAMPAＲT方法研究证实IM-MDZ(10mg)和IVLZP(4mg)成功终止院前SE一致性超过90%。接着在2012年公布了对其中符合标准的893例院前SE患者治疗效果，按绝对统计差异10%计算，控制率分别达73.4%和63.4%，若按绝对统计差异7.7%计算，则控制率分别为83.9%、76.2%;需气管插管分别为14.1%、14.4%;癫痫复发分别为11.4%、10.6%。随后他在2015年进一步研究证实IM-MDZ可有效控制院外小于18岁SE儿童。总之，RAMPART研究表明，无论对于成人还是儿童IM-MDZ均可有效控制院外SE。

　　Momen等比较IM-MDZ(0.3mg/kg)和PＲDZP(0.5mg/kg)控制儿童SE效果相当，但痫性发作在IM组66s内停止，在PR组130s内停止，由此可见，IM-MDZ较PR-DZP起效快。Gilbert等发表了一篇治疗RCSE五种药物(安定、异氟烷、MDZ、戊巴比妥和硫喷妥钠)的meta分析，结果显示MDZ死亡率相对于其他药为0%。另外，IM或IV-MDZ生物利用度较高，分别为87%、55%，并且短时间达到血浆浓度峰值。而且，MDZ不冷藏时稳定性较好，肌注时很少产生疼痛。因此推断，IM-MDZ可能成为控制院前SE更加切实有效的选择。

　　总结