痴呆患者睡眠障碍的治疗

　　睡眠和昼夜节律紊乱在各种类型的痴呆患者中都不鲜见。鉴于这一群体的睡眠问题存在很多因素，我们提出了一种评估和诊疗结构化方法：

　　首先应治疗原发性睡眠障碍，如阻塞性睡眠呼吸暂停；

　　应尽可能控制影响睡眠的合并症和药物，以减少对睡眠的负作用；

　　患者和照料者应保持良好的睡眠卫生，鼓励在白天进行社会和体力活动；

　　鉴于亮光治疗和褪黑素一般无害，这些方法应首先考虑；

　　药物治疗应慎重，因为其存在影响认知、镇静和导致老年人和痴呆患者跌倒的风险；

　　无论哪种治疗方式，都应该对痴呆和睡眠障碍的患者密切监测，监测个体化治疗反应。

　　全面管理

　　痴呆患者睡眠问题的治疗与一般人群相似，但需额外注意避免加重认知功能障碍，降低外伤风险，以及减轻照料者的负担。

　　首先，应评估和治疗所有原发性睡眠障碍。

　　第二，评估所有合并的情绪和焦虑障碍。

　　第三，评估疼痛、夜尿或其它可能影响睡眠的合并症，以及影响睡眠的药物（包括治疗痴呆性疾病的药物），应调整剂量以改善睡眠-觉醒功能。例如，乙酰胆碱酯酶抑制剂（如多奈哌齐和卡巴拉汀）和MAO-B抑制剂（如司来吉兰）可能导致失眠，应在白天稍早时间服用。

　　此外，应调整治疗帕金森症的多巴胺能药物，以尽量减少可能唤醒病人的夜间运动症状，同时尽量减少日间的镇静作用（特别是多巴胺激动剂）。管理患者的合并症和药物治疗需要与患者、照料者和医疗专业人员密切配合，通常这是护理伴睡眠障碍的痴呆患者最耗时的一方面。

　　最后，若睡眠-觉醒问题持续存在，鉴于药物治疗存在镇静、认知障碍加重、跌倒、损伤及药物相互作用等风险，非药物治疗为首选。对于顽固性症状，也可以慎重加用药物治疗。理想情况下，应连续监测客观测量（如腕动计），患者及照料者的主观评估，并对治疗应答进行随访。

　　临床诊治推荐

　　由于痴呆病理生理学、痴呆影响睡眠健康、合并原发性睡眠障碍、药物治疗效果及其他因素之间存在复杂的相互关系，因此有必要寻找一个全面的方法，以诊断和治疗痴呆患者的睡眠障碍。

　　痴呆患者睡眠障碍的临床诊治推荐（点击可查看大图）

　　药物治疗

　　褪黑素

　　褪黑激素于傍晚从松果体中释放，调节昼夜节律和睡眠。外源性褪黑素具有与光相反的昼夜相移作用，因此又具有轻度催眠作用。AD患者褪黑素水平下降。褪黑素已被证明可以改善轻度认知功能障碍患者的认知、情绪和睡眠-觉醒模式，表明褪黑素可能对痴呆患者有益。

　　然而，现有褪黑素应用于痴呆患者的证据是不明确的。2014年一项Cochrane荟萃分析纳入三项随机对照研究，没有发现褪黑素使痴呆患者获益。Dowling等发现褪黑素5mg与BLT联合治疗10周可使患者获益。Serfaty等人使用6mg缓释褪黑素治疗2周，Singer等使用10mg或2.5mg褪黑素治疗8周，均没有发现褪黑素治疗组与对照组之间有任何差异。2015年Xu等人的另一项荟萃分析包括7个随机对照研究，分析褪黑素对痴呆患者（不一定有睡眠问题）的作用。该荟萃分析在Cochrane综述三项研究的基础上增加了四项研究，发现褪黑素可使TST获益约24分钟，睡眠效率小幅改善（~2%），但没有认知获益。

　　最大的研究包括189名养老院居民，大多数（87%）患痴呆，在这项研究中，睡前1小时服用褪黑激素2.5mg使睡眠时间增加27分钟。但是褪黑素与撤药行为和抑郁有关，这种行为作用可通过BLT改善。其他三项研究中，一项研究显示晚上10点服用8.5mg即刻释放的褪黑素或1.5mg缓释褪黑素均无效，另一项显示晚上10:30服用3mg褪黑素可小幅改善总睡眠时间，最后一项研究没有评估睡眠预后。

　　另一项最近发表的随机对照多中心研究使用2mg缓释褪黑素治疗轻中度AD（N=80）患者24周，研究发现，与安慰剂组相比，褪黑素组患者简易精神状态量表（MMSE）和日常生活活动评分（IADLs）下降较少。仅使用PSQI评估睡眠，这个指数中只有睡眠效率部分有所改善；这种差异在那些最初伴有失眠（PSQI＞=6（n=13））的患者更加明显。

　　褪黑激素受体激动剂如雷美替胺可模拟褪黑素的作用。一项雷美替胺的随机对照试验已经进行，但没有相关文章出版；但制造商和为Cochranemeta分析研究者提供的信息对研究进行了简介和总结。轻中度AD患者服用雷美替胺1周后，腕动计记录的总睡眠时间没有改善；没有提供按计划治疗8周结束后的结局数据。一项小型病例研究在4例帕金森病痴呆（PDD）患者中评估了雷美替胺的作用，治疗8周后所有受试者的ESS及PSQI评分提高。还有几项雷美替胺对夜间幻觉或谵妄有益的报告；这些研究不在本文的范围。

　　总之，现有数据表明褪黑素可能使夜间睡眠获益约半小时，并降低觉醒频率；雷美替胺或缓慢释放的褪黑素尚无已知获益证据。在美国，褪黑激素被认为是一种营养补充剂，不受处方药标准的管理。此外，研究所用的剂量和时间（这会影响褪黑激素的相移作用）各种各样。因此，很难提出一个特定的剂量或时间，特别是许多研究是在睡前使用，这比用于增加睡眠阶段的时间要晚。

　　此外，在一项研究中褪黑素可能对情绪和行为有负面影响，除非与BLT联用。一般情况下，低剂量的褪黑素耐受性好，副作用很小。因此，对最大行为干预无效的患者，可以尝试在夜间使用低剂量褪黑素（2-5mg），联合应用BLT，同时密切监测抑郁症状和客观随访睡眠/昼夜监测。

　　有镇静作用的抗抑郁药

　　有镇静作用的抗抑郁药常因其催眠的特质而被处方，但抗抑郁药用于痴呆患者睡眠治疗的资料十分有限。仅有一项研究报道，AD患者睡前服用曲唑酮50mg，夜间总睡眠时间延长42.5min，并且没有明显副作用——包括认知。另一项研究中，AD患者服用米氮平15mg，2周后发现对睡眠没有获益，而且白天困倦增加。

　　有趣的是，一项痴呆患者抗抑郁治疗的成本-效果荟萃分析发现，与无治疗组相比，米氮平与舍曲林均无成本获益；但是，米氮平组所需的照料时间减少，6.7hvs.12.3h，研究人员推测是由于米氮平组的睡眠改善。

　　抗胆碱能性质的抗抑郁药（如三环类抗抑郁药）可能加重AD和路易体痴呆（LBD）的认知障碍，大多数抗抑郁药也会加重不宁腿综合征（RLS）。因此，即便中等量数据显示曲唑酮可能改善痴呆患者的夜间睡眠，镇静作用的抗抑郁药应谨慎使用，并密切监测认知功能和RLS症状。