转基因食蟹猴的构造----自闭症离药物治疗还有多远

　　前言：

　　自从1947年，约翰霍普金斯的LeoKanner教授第一次定义自闭症以来，科学家们就一直对造成自闭症的原因进行了不懈的研究。近年来的研究表明，基因在其中起了关键作用。迄今为此，科学家们已经发现近百种基因和自闭症有关。

　　为了进一步了解造成自闭症的基因或者基因群，发现自闭症的发病机制，并为药物开发提供支持，和其他疾病一样，建立动物模型是必然的而且重要的一步。

　　迄今为止，科学家们已经构造出了11种不同的转基因自闭症小白鼠模型。但是，正如MIT技术综述中指出的，许多年以来，用老鼠作为模型的研究，在探究人类自闭症的机制上，基本上没有取得令人满意的成果。其中的一个原因是老鼠的大脑结构和人脑差别很大，比如，老鼠没有前额皮质结构（prefrontalcortex），而这个区域可能是决定人类神经异常的中心区域。

　　为了弥补这个缺陷，去年耶鲁大学的FloraVaccarino研究小组，从患者脑皮层下提取干细胞，经培养形成微型脑组织（organoid），从而为自闭症的研究提供了一种全新的模型(特别注意，这个科研和那些宣称用干细胞治疗自闭症的方法没有半毛钱关系)。经过比较，他们发现了一些脑神经细胞的异常。比如，自闭症患者干细胞发展出来的微型脑组织（organoid）会产生过量的神经抑制剂，限制大脑的活力。这个新模型为药物开发提供了新的途径。文章发表在著名的cell杂志。

　　世界自闭症科研领域的轰动：

　　这两天，科学界，或者说，自闭症科研领域可以说是轰动了。中美各个媒体都在大量报道。中国的就不说了，美国的媒体包括美国哥伦比亚广播电台(CBS)，纽约时报，华尔街时报（WSJ）以及美国有线电视台（CNN）等等。其轰动的原因就是，上海中科院上海生科院神经所仇子龙研究小组的成果:全球首次构建自具有遗传性的闭症症食蟹猴模型。在无法用人体本身作为模型的条件下，用与人类同属灵长目的食蟹猴，可以说是最最接近人类了。正如仇老师自己指出的那样，用小鼠可以模拟一些基本的情绪（例如恐惧记忆、空间学习等），但对于复杂的社交行为，用小鼠实验模拟出的结果就不那么令人信服了。而微型脑组织模型也许在基因序列上差别不大，毕竟不是一个完整的动物模型。因而以灵长类动物模型得出的结果相比小鼠模型就往前推进了一大步。这个结果证明了使用非人类的灵长类动物来研究人脑的疾病是可行的。

　　与小白鼠相比，构造转基因食蟹猴的周期更长，也更加费时费力费钱。而且，由于食蟹猴与人类同属灵长类动物，还容易引起伦理道德方面的质疑。所以，像神经所所长蒲慕明教授指出的，他们执行了和美国卫生研究院（NIH）一样的严格标准。真的不得不佩服仇老师和他的研究生们的坚持精神。在一个急功近利的时代，他们能够花上5，6年的时间来做这个研究，并且一遍遍的改稿，做过科研的人就知道，这事非常非常折磨人的。

　　仇老师研究小组选择的这个基因也非常有创造性。接近百种可能导致自闭症的基因中，MeCP2基因的功能非常奇特。MeCP2编码一种甲基化DNA，调控与神经突触功能相关基因的表达，从而间接地对神经突触功能产生重要影响。有意思的是，当MeCP2基因因突变或者缺失丧失功能时，可以导致一种严重的自闭症，瑞特综合症(RettSyndrome)；而当MeCP2的基因拷贝数加倍时，却又会导另一种严重自闭症，MeCP2倍增综合症（MeCP2duplicationsyndrome）。前者主要发生在女孩子身上，而后者主要是影响男孩子。MeCP2这个基因突变的病例并不常见，大约有3%不到的自闭症患者是由于MeCP2基因突变造成的。

　　美国加州大学圣地亚哥分校的AlyssonMuotri教授是瑞特综合症(RettSyndrome)研究方面的专家，他认为，与小白鼠作为模型相比，仇老师构造的食蟹猴表现出明显的自闭症特征，因此，这个模型大大优于小白鼠的模型。另一位美国加州大学圣地亚哥分校的教授，也是该校神经基因中心的主任，JonathanSebat进一步指出，从社交认知与互动能力方面来说，小白鼠模型与食蟹猴的模型简直就不是一个数量级的差别。

　　不同的声音：

　　当然，尽管同属灵长类动物，人脑和猴脑还是有很大的区别美国休士顿贝勒医学院的HudaZoghbi教授是MECP2基因研究的先驱之一，她的研究小组对发现MECP2基因造成雷特综合症（Rettsyndrome）方面做出了突出的贡献。比利时的基因学教授HildeVanEsch是位MECP2倍增综合症方面的专家。她们对仇老师的模型表示了谨慎的小心。尽管转基因的食蟹猴表现出了一些自闭症的症状，比如重复性行为和社交障碍，但是却没有表现出MECP2倍增综合症常见的伴随症状，比如癫痫和严重的智障。这个现象非常令人费解。可能的原因是，在食蟹猴和人体中引发MECP2基因表达的机制不完全一样。所以她们认为，这个食蟹猴模型在临床中的应用还需要进一步评估。并且，MECP2倍增综合症只是自闭症中很小的一个亚型，目前还不清楚是否对其他的自闭症亚型的研究有多大的意义。

　　总结：

　　尽管目前还不清楚这个模型对自闭症的科研有多么重大的意义，毕竟这是自闭症基础领域的一个巨大的进步，也是中国科学家在这个领域的一大贡献。正如英国奥鹏大学（OpenUniversity）的PayamRezaie博士指出的，非人类灵长目动物给人类的大脑研究提供了更加真实的模型。在认知，社交性方面的研究方面是其他更低等的动物(比如啮齿动物)和其他模型无法比拟的。