阿尔茨海默病百年黑暗中“闪烁”的曙光

　　今年11月23日感恩节期间，礼来备受关注的A-beta单抗solanezumab三期临床宣布失败，阿尔茨海默病（AD）顿时成了行业内最热门的话题之一。消息刚出来的时候，人们对AD和A-beta假说的信心达到冰点，礼来的股票大跌10.5%，并波及百健等其他公司。有人批评礼来高管的自私和赌徒心理，但更多地是赞赏礼来在黑暗中的坚持。药物开发是一个漫长的过程，但生物医药领域变化却很快，短短一个月不到，AD领域又有重大进展。

　　重燃A-beta假说的信心

　　据国外媒体报道，礼来Expedition3临床试验数据的详细分析实际上又燃起了对A-beta假说的信心：给药组认知功能对比安慰组有11%的改善，虽然没有达到统计学意义；其他终点或多或少都有些非统计学意义的改善；而且solanezumab只降低了血液中的A-beta，对大脑中的含量影响很小，被认为是效果不佳的原因之一。参与临床试验的南加州大学教授PaulAlisen说这次试验不是否定了A-beta假说，而是目前为止最有力的证据。12月9日，百健的A-beta单抗aducanumab提前泄露部分数据，似乎证实了这个说法：大脑中淀粉样蛋白大幅减少，病人认知功能有显著改善，虽然有关副作用达到35%。同一天，礼来联手阿斯利康宣布共同开发选择性Aβ42抗体MEDI1814，双方此前合作的BACE抑制剂AZD3239也已推至后期开发，显示了两个巨头对A-beta理论不离不弃的信心。个人认为，A-beta理论的支持者显得过于乐观，他们似乎忘记了礼来自己的r-secretase抑制剂semagacestat是如何失败的：虽然降低了大脑中的A-beta，认知功能却恶化了。我们为这种“stayhungrystayfoolish”的精神感动之余，也热切期盼不同的理论和发现。

　　一项AD领域的突破性研究成果

　　幸福似乎来得很快：他们利用光遗传学技术在AD基因工程小鼠模型中证明，频率为40Hz的Gamma脑电波不仅可以抑制A-beta淀粉蛋白的产生，还可以激活免疫小胶质细胞加速清除已有的淀粉蛋白。这项研究中，小鼠记忆形成的海马区CA1中的FS(fast-spiking)神经元中表达了光敏蛋白ChR2，从而可以被外界光源激活和控制，这就是近年来诺贝尔奖呼声很高的光遗传技术之一。

　　随后，研究人员证明，即使采用非侵入式的40Hz的LED灯，通过视觉刺激，增强AD小鼠视觉皮层的Gamma脑电波，也能有效消除视觉皮层的A-beta淀粉蛋白。更神奇的是，文章进一步证实Gamma脑电波也能降低AD另一个重要的生物标记物：磷酸化的Tau蛋白。稍显遗憾的是，文中并未探讨小鼠的行为学试验，我们尚不知道，Gamma脑电波对A-beta和Tau蛋白的调节能否转化为认知功能的改善。

　　另外，这些结果能否在人体身上重现，只有通过临床试验才能获知。好在LED灯不同于一般的药物，安全性和制造成本都有优势。据新闻报道，蔡教授及其MIT合作者，光遗传学大牛，EdwardS.Boyden教授已联合成立CognitoTherapeutics，相信很快就会将这项技术推向临床。也有人担忧，非侵入式的LED灯只能调控视觉皮层，其治疗意义有限。MIT科学家正在进一步探索非侵入式刺激大脑其他区域的办法。其实，大脑不同区域的Gamma脑电波可以同步，刺激视觉皮层未必就不能影响其他区域。

　　成果的重要意义

　　这项发现对于我们理解AD致病机理和开发AD治疗药物都有重要意义。许多人认为这只是众多成功的老鼠实验之一，充其量是降低A-beta的办法比较独特而已，并没有意识到它的重要性。首先，这个发现是完全新的理论，并不同于传统的A-beta理论。试验中的小鼠，在产生A-beta斑块之前，已有Gamma波的异常；通过干预Gamma波，不但调节A-beta水平，也影响Tau蛋白；因此在这里，这两个指标更像症状改善的结果，而不是致病原因。

　　当然，不能排除他们反馈减弱Gamma波，形成恶性循环。其实，Gamma脑电波与AD的关联性早有研究报道，包括AD病人中Gamma脑电波的异常。只是，人们在A-beta理论的影响下，想当然地去尝试发现A-beta是如何影响Gamma脑电波，而不是相反。最近，还有好几篇这样的研究报道。有时候创新就是这么简单，只需要跳出原有的思维方式。当然光遗传学提供的研究工具也必不可少，这就是发明新技术的伟大意义。

　　要准确理解这项研究的意义，我们又要“故弄玄虚”，从头说起。生命无疑是世界上最复杂的体系，但是在哲学家的眼里，却是大道至简。美国著名的诺贝尔物理学奖获得者PWAnderson在1972年发表的经典《Science》文章“Moreisdifferent”中提到了生命体系中一个最基本的现象：那就是简单元素的时空重复或者震荡。通过空间上的重复，可以承载信息。

　　比如DNA分子，就是4个碱基在空间上的不断重复，产生“可读”的信息。而时间上的震荡（oscillation），至少有两个功能：一是像发动机一样，从外界获得能量；另一个就是处理信息。产生信息，获得能量，处理信息，世间万物归结于此。因此，计算机0和1编码重复可以产生一部复杂的电影，而你也会发现震荡和节律（rhythm）在生命中无处不在，包括生长，发育和记忆等等。

　　神经系统又是生命中最复杂的体系，却对震荡和节律作了最好的诠释。医药之父希波克拉底早在公元前400年左右就纠正亚里士多德的说法，提出大脑是产生思想，感觉，情绪等一切心理活动的中心，而不是心脏。

　　这些看起来复杂无比的大脑活动，其实就是不同强度和频率的动作电位（actionpotential,AP）在时空震荡的组合；而AP是Na+，K+，Ca2+，Cl-等离子跨膜改变里外电荷密度产生的电位差。想来有意思，我们的意识和喜怒哀乐归根到底就是几个离子所控制的。

　　AP通过突触（synapse）可以从一个神经元传到另一个，是神经系统细胞交流的基本语言。AP有时可以直接跨越神经元轴突末端（axon）之间的间隙，但更多的时候是要通过多巴胺，五羟色胺和γ-氨基丁酸(GABA)等神经递质（NT）来传导，这是神经系统实现复杂调控的基础。神经系统药物的研发几乎就是围绕神经递质调控的7个步骤来展开的。

　　这些药物中，大部分是神经递质的各种受体的调节剂，包括部分或完全激动剂，拮抗剂等，目前仍是中枢神经系统（CNS）药物研发的主战场。神经递质受体药物很少单一作用于某一个受体，一般是多个受体，多种作用的组合，这给药物发现带来极大困难。很多药物是依靠动物模型表观筛选得到的，比如日本大冢的抗精神分裂药物阿立哌唑。

　　这个药物是作为D2的部分激动剂开发的，但其实5-HT受体的拮抗作用也有重要贡献。这就回到了我们今天的话题。虽然脑部深度刺激在癫痫等疾病治疗中已经得到应用，但主流的药物研发，都是从分子水平出发，很少从整体的角度去考虑，比如对AP组合的各种脑电波的调控。

　　而研究成果表明，调节脑电波，可以大范围，宏观调控基因表达，改变和影响疾病进程。在这项研究中，Gamma脑电波可以调控免疫相关的小胶质细胞中的基因表达。其实2015年蔡教授在另外一篇《Nature》文章就探讨了AD中免疫相关的基因指纹变化，为这项发现的合理性提供了理论支持。因此，这项研究的意义远远超过AD药物本身，而是为整个CNS药物研发提供了新思维。