溶栓后症状性脑出血知多少？

　　在症状发生后4.5小时内，采用重组组织型纤溶酶原激活物（rtPA）进行静脉内溶栓，是急性缺血性卒中的主流治疗方法。尽管静脉内rtPA可改善临床结局，但出血并发症限制了它的广泛应用。

　　rtPA最为严峻的并发症为溶栓性症状性脑出血（sICH），死亡率近50%。报道中sICH的发生率不一，近来美国国家神经学疾病与卒中研究院的t-PA研究显示，发生率低于6%。目前关于sICH的治疗基于病例报道和专家意见，这些推荐的治疗措施，其疗效尚不明确。

　　近期Willey博士在JAMANeurology发表了一篇综述，通过在PubMed上检索从1990年1月1日至2014年2月28日发表的相关文献证据，总结了sICH的定义和流行病学特点，结果认为现在的治疗方法可能不足以及早的逆转凝血障碍、防止血肿扩大，不能改善溶栓性出血的临床结局，临床试验应将起效更快的药物（如凝血酶原复合物、重组因子VIIa、ε-氨基己酸）作为治疗的选择。

　　一、溶栓后sICH：定义

　　由于不同研究对sICH临床和影像特征的定义不同，因此难以评估sICH的发生率和死亡率，不同研究之间也无可比性。欧洲合作组急性脑卒中研究II（ECASSII）将sICH定义为缺血性脑卒中后影像学上有出血表现，包括出血性梗塞分类HI1、HI2和脑实质梗塞分类PH1、PH2（见表）。

　　ECASSII分级是最为广泛使用的sICH定义之一，不需要临床症状的恶化，PH2级的临床结局较差。

　　纳入临床和影像学数据的、被广泛应用的sICH定义来源于著名的临床试验和上市后监测的研究，如欧洲卒中溶栓安全监测研究（SITS-MOST）和卒中指南遵循计划，这些定义有着各自的优缺点。

　　譬如，SITS-MOST定义对预测死亡率最佳，而ECASSII定义的评估者间相关系数最高。由于缺乏统一的sICH定义，难以确定sICH的治疗是否有效。

　　二、sICH的治疗和管理

　　美国心脏协会/美国卒中协会的指南关于溶栓的内容包括，评估和降低sICH的可能性，如控制血压（治疗后<180/105mmHg），在治疗最初的24小时内避免使用抗凝和抗血小板的药物。

　　sICH的定义中，从静脉内给予rtPA至影像上发现出血的时间各异，但sICH出现时间（譬如，rtPA滴注期间内出现sICH、滴注后1小时出现的sICH和迟发性sICH）的病理生物学特点还未阐明。此外，sICH后血肿扩大的时间窗尚不明晰。

　　美国心脏协会/美国卒中协会急性期治疗指南推荐的管理措施包括凝血因子和血小板的替代治疗，指南也意识到相关治疗细节的证据有限。sICH治疗相关数据的缺如，导致了实践中的治疗框架各异，各种治疗都有应用。

　　在卒中指南遵循计划中，55%的患者接受了各种可能逆转静脉rtPA作用的治疗，包括使用新鲜冷冻血浆、冷凝蛋白、维生素K等。此外，约有40%sICH的患者有持续性出血。

　　但取消治疗，这一出血性脑卒中患者首要致死原因，在此计划或其它研究中并未提及。由于静脉rtPA相关的凝血障碍所致围手术期风险较高，因此sICH应避免紧急手术治疗。解决了静脉rtPA相关凝血障碍之后，再行手术清除血肿的作用还不明晰。

　　对于缺乏sICH管理的统一意见以及较差的临床结局，向急性卒中的临床研究提出了严峻的挑战，也促使开发针对急性卒中新的溶栓药物和血管内治疗策略。

　　1.治疗的选择

　　可能防止sICH患者血肿扩大和神经症状恶化的治疗包括，维生素K、新鲜冷冻血浆、冷凝蛋白、凝血酶原复合物、血小板输注和ε-氨基己酸。

　　在此，我们回顾了rtPA的作用机制和上述各种治疗策略可能的益处。这些治疗的相关数据大多数借鉴了华法林相关颅内出血的研究，因为静脉rtPA相关sICH的治疗尚未被很好的评估。

　　由于静脉rtPA的作用机制不同于华法林，因此每种治疗的具体方法可能不同；此外，与华法林相关的颅内出血不同，在溶栓后24~36小时后和抗血栓治疗前，sICH需要再次做CT检查以评估临床症状的恶化情况。

　　溶栓相关sICH刚出现时，可能并无临床情况的恶化表现，因为出血常先发生在梗塞的脑组织内，sICH的症状可能被患者已有的神经缺损所掩盖，可能数小时后，由于占位效应或颅内压增高，才会发现有新症状；因此需要早期诊断和积极纠正凝血障碍。

　　2.rtPA的作用机制

　　rtPA静脉溶栓的作用机制在于将纤溶酶原活化成纤溶酶，从而分解纤维蛋白。rtPA的作用时间很短，停止滴注后5分钟内可被清除50%，10分钟内可被清除80%；rtPA主要被肝清除，从尿排出体内。

　　尽管可被快速清除，rtPA可延长凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间，减少纤溶酶原水平，这些作用可持续24小时。

　　纤溶酶原减少的程度与溶栓的程度和出血风险最为相关，譬如，治疗6小时后，若纤溶酶原减少超过200mg/dL，则发生sICH的风险增加。随机对照试验显示，rtPA剂量在0.9mg/kg（最大剂量90mg）是安全的，可有效溶栓。

　　静脉内应用rtPA后发生sICH，不仅与溶栓引起的凝血障碍有关，还与血脑屏障的破坏相关。血脑屏障致密的接头可允许物质的选择性转运，基膜可防止动脉和毛细血管中的有害成分进入脑实质。

　　动物研究表明，缺血可释放和激活金属蛋白酶，后者引起的出血性转化与血脑屏障基膜的破坏有关。溶栓后再灌注可通过激活金属蛋白酶和形成氧自由基而引起损害。在动物模型中，抑制金属蛋白酶的激活或氧自由基的形成，可显著减少sICH的发生，进一步证实了上述机制。

　　因此，临床医师在选择旨在预防sICH发生或防止sICH后果恶化的治疗时，不仅要考虑溶栓带来的凝血障碍，还应考虑血脑屏障的完整性。

　　3.新鲜冷冻血浆

　　新鲜冷冻血浆是指-18℃冷冻的血浆，包含了所有的凝血酶原和抗凝血蛋白。这些凝血因子可通过激活凝血级联反应，促进纤维蛋白形成，因此可对抗rtPA引起的纤溶酶活性增高。

　　大剂量精美内滴注新鲜冷冻血浆应缓慢进行，防止血容量负荷过重或其它输注反应；但这也增加了纠正正在出血患者凝血障碍所需的时间。

　　对于华法林引起的颅内出血，新鲜冷冻血浆，在低输注反应（如输注相关肺损伤、感染和过敏）风险下，平均需要30个小时才能将国际标准化比率纠正至正常范围内。

　　尽管溶栓性sICH的凝血障碍与华法林引起颅内出血的凝血障碍机制各异，但这两种病理都需要长时间的纠正，可能令凝血障碍在被纠正之前，就会出现血肿的增大和临床情况恶化。

　　4.维生素K

　　维生素K可促使肝脏合成凝血因子II、VII、IX和X，以及内源性抗凝血蛋白C和S。尽管维生素K治疗相对安全，但肝脏合成上述因子需要时间，因此对于紧急纠正凝血障碍来说并不能作为理想的单一治疗方法。

　　维生素K，静脉滴注10mg，可在12~24小时内纠正华法林引起的凝血障碍，且过敏反应最小（1/3000名患者）。但是，对于溶栓性出血来说，凝血障碍的主要机制并非缺乏上述凝血因子，而是由于纤维蛋白原的降解。

　　因此，由于需要较长时间才能纠正凝血障碍以及纤维蛋白原水平得不到有效的补充，维生素K并非sICH患者理想的单一疗法。

　　然而，维生素K治疗能激活外源性和内源性凝血途径，因此可促进纤维蛋白原转化为纤维蛋白，减少纤溶酶的活性，有助于稳定脑实质内的血肿。

　　5.凝血酶原复合物

　　凝血酶原复合物为凝血因子II、VII、IX和X以及蛋白C和S的复合物，可通过因子IX激活内源性凝血途径，通过因子VII激活外源性途径。两种途径最终激活因子X和因子Xa，将凝血酶原转化为凝血酶，进而将纤维蛋白原转化为纤维蛋白凝块。

　　华法林引起颅内出血的患者应用凝血酶原复合物的研究显示，不需要大容量静脉内滴注，在应用后30分钟内即可纠正国际标准化比率。凝血酶原复合物的另一个优点为，不需要大容量的静脉输液。

　　尽管rtPA并未抑制凝血酶原复合物所含的凝血因子，但用凝血酶原复合物治疗sICH是较快激活内外源性凝血途径的疗法，有助于最终纤维蛋白原转化为纤维蛋白。

　　然而，由于rtPA降低了纤维蛋白原的水平，因此应用凝血酶原复合物的患者可能还需要补充纤维蛋白原。应用凝血酶原复合物纠正凝血障碍，应该考虑有血栓形成的风险（较低，约为1%），特别是缺血性卒中的患者，更应注意此点。