1996年FDA即批准了静脉重组组织型纤溶酶原激活物（rtPA）用于急性缺血性卒中溶栓治疗，然而与近年来快速发展的血管内治疗技术相比，溶栓治疗却一直停滞不前，这其中原因何在？
近期，JAMANeurology杂志发表了一篇由美国哥伦比亚大学医学院Marshall教授等撰写的综述，通过回顾溶栓治疗药物研发历史，指出了一些可能的原因，并指明了未来发展的研究方向。
回顾历史
溶栓概念的首次提出是在1933年，那时发现了链激酶的溶栓功效；1940年左右，发现尿激酶也可用于溶栓治疗，直到1986年，第一项关于溶栓治疗的临床研究才发表。
该研究纳入143例急性卒中患者，接受尿激酶或尿激酶联合硫酸葡聚糖治疗；结果显示74%接受尿激酶单药治疗和84%接受尿激酶联合治疗的患者临床症状改善。
首项rtPA用于急性卒中的研究是在19世纪80年代末进行的，该研究在364例患者中比较了阿替普酶与尿激酶的治疗效果，但研究没有显示出两个治疗组的差异。
随后，NINDS资助了静脉阿替普酶溶栓最重要的一项研究，并最终确定了治疗方案为0.9mg/kg，开始10%为静脉推注，剩余90%在1小时内静脉滴注；时间窗为3小时内。NINDS研究于1995年发表，是急性卒中治疗的重大突破，并最终在1996年获得FDA批准使用（图1）。
静脉rtPA治疗
尽管阿替普酶已在全球范围内广泛使用，但其还存在许多局限性。溶栓药物的疗效和安全性取决于一些关键因素，包括血管内血栓的特异性、药物的半衰期、对纤溶酶原激活的继发性抑制作用、药物对血脑屏障（BBB）的影响及其对脂质处理过程的影响。
纤维蛋白的特异性是决定溶栓治疗最重要的药理学特性。纤维蛋白的选择性越高，溶栓的特异性就越高，全身出血风险就越低。阿替普酶与尿激酶和链激酶相比，具有较高的纤维蛋白选择性。
溶栓药物的第二个特性是半衰期，阿替普酶的半衰期为4-8分钟，故需要首先静脉推注给药。替奈普酶半衰期为11-20分钟，去氨普酶半衰期为138分钟。
第三个重要特性为I型纤溶酶原激活物抑制剂（PAI-1）的继发性诱导作用，这会导致药物到达血栓部位后出现对溶栓效果的中和作用。尿激酶和阿替普酶具有该特性，而去氨普酶和替奈普酶没有该特性，溶栓治疗可能更有效。
阿替普酶第四个特性为对BBB的影响，在体模型显示阿替普酶可降解BBB，这也是决定溶栓治疗安全性的关键因素。
溶栓药物第五个特性为对载脂蛋白A-I（高密度脂蛋白胆固醇的主要成分）的影响；阿替普酶和替奈普酶均可导致对载脂蛋白A-I的酶溶解作用，但奈替普酶的影响更小。
去氨普酶是一种从蝙蝠唾液中提取的人类rtPA类似物，较阿替普酶有更高的纤维蛋白选择性，更长的半衰期，并且对BBB没有影响。两项小型2期临床研究证实了其溶栓疗效，然而首个3期临床研究结果为阴性。
替奈普酶是第三代rtPA，其溶栓疗效和安全性均得到一定改善。在阿替普酶原有结构上进行改变之后，其半衰期比阿替普酶更长，与纤维蛋白结合的亲和力更高，也更能够抵抗内源性I型纤溶酶原激活物抑制剂的影响。
两项前瞻性随机开放标签的临床研究已完成或正在进行中。第一项在2011年完成的小规模研究显示，奈替普酶24小时再灌注和患者临床改善方面优于阿替普酶。
影像学及时间窗的限制
自最初的NINDS研究显示治疗窗为3小时后，探索安全有效的溶栓治疗窗即成为一直以来的挑战。许多研究在这方面进行了探索但均以失败告终，唯一阳性的研究是ECASS3研究，其显示阿替普酶可在3-4.5小时内治疗获益，并于2011年获得欧盟的批准，尽管只是用于年龄小于80岁的患者。
此外，另一方面的研究是采用神经影像学技术来试图扩展溶栓治疗时间窗。通过影像学技术区分缺血核心和半暗带是指导溶栓治疗的关键策略。
采用MR灌注成像或CT灌注成像（CTP）明确存在不匹配区的患者，其为潜在的可进行溶栓治疗的人群，其中不匹配被认为是半暗带体积至少为缺血核心区体积的20%。
两项去氨普酶的研究采用MR灌注成像技术显示，在3-9小时时间窗内存在不匹配区的患者经过再灌注治疗后效果良好；然而，3期随机双盲安慰剂研究以失败而告终。
采用影像学技术扩展溶栓时间窗的研究失败大部分是由于不能准确定义半暗带，大部分临床前和临床研究均显示超过6小时脑缺血就已不可逆。在未来的研究中需要进一步探索更准确的影像学技术更好的定义缺血半暗带。
小结
尽管需要进一步探索扩展溶栓时间窗，但在目前已有的标准时间窗下提高溶栓治疗的疗效和安全性也是很重要的需求之一。需要进一步改善阿替普酶的纤维蛋白特异性，并减少其他有害影响。此外，另一有希望的方法是通过联合其他治疗方法，最大化溶栓的疗效，包括机械取栓术。
未来研究需要进一步评估替奈普酶或其他静脉溶栓酶与静脉/动脉联合治疗相比的疗效。此外，静脉溶栓也可与血小板糖蛋白IIb-IIa受体拮抗剂、超声溶栓等结合，或者与神经保护性治疗相结合。
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健客价： ￥1889用于以下患者的预防动脉粥样硬化血栓形成事件： ·心肌梗死患者（从几天到小于35天），缺血性卒中患者（从7天到小于6个月）或确诊外周动脉性疾病的患者。 ·急性冠脉综合征的患者 -非ST段抬高性急性冠脉综合征（包括不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗死），包括经皮冠状动脉介入术后置入支架的患者，与阿司匹林合用。 -用于ST段抬高性急性冠脉综合征患者，与阿司匹林联用，可合并在溶栓治疗中使用。
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