双相障碍躁狂发作和抑郁发作及维持期药物治疗的证据及应用

 　　自1970年锂盐被美国食品药品管理局（U.S.FoodandDrugAdministration,US-FDA）批准用于躁狂发作的急性期治疗以来，已有11种药物被US-FDA批准治疗躁狂发作，3种药物治疗双相抑郁发作，6种药物适应于双相障碍维持期治疗。由于国内双相障碍临床研究匮乏，新版中国双相障碍防治指南中药物治疗推荐循证医学证据大多来自国外，尤其在双相抑郁治疗方面。为帮助临床医生合理使用治疗指南推荐的药物，我们就现有的较大样本随机双盲安慰剂或活性药物对照研究进行综述，少数目前尚未被US-FDA批准治疗双相障碍，但是循证医学证据充分的药物也被纳入讨论，希望为临床决策提供科学依据。

　　一、躁狂发作药物治疗

　　现有的随机双盲安慰剂对照研究结果显示，氯丙嗪、锂盐、双丙戊酸钠（肠溶片和缓释片）、卡马西平缓释片、卡利拉嗪、氟哌啶醇、奥氮平、喹硫平（速释片和缓释片）、阿塞那平、利培酮、帕利哌酮、齐拉西酮、阿立哌唑等单药治疗躁狂发作和（或）混合发作疗效均明显优于安慰剂，并且不同研究结果具有一致性。但是综观这些研究发现，各种药物的临床有效率有所高低，尤其是一项双丙戊酸钠缓释片的研究结果为阴性，这不能排除病例纳入标准、疗效评估工具及判断标准等混杂因素的影响。在上述药物中，除氟哌啶醇和帕利哌酮外，其他药物已被US-FDA批准治疗躁狂发作；除氯丙嗪、锂盐、双丙戊酸钠和喹硫平速释片外，其他药物还获批治疗双相障碍混合发作。由于研究显示拉莫三嗪和加巴喷丁治疗效果未优于安慰剂，其他抗惊厥药治疗躁狂发作的疗效有待今后大样本随机双盲安慰剂对照试验继续验证。

　　虽然国内一项为期4周的研究提示喹硫平单药治疗双相障碍急性躁狂有效率明显高于锂盐，但是国外随机双盲活性药物对照研究并未发现抗精神病药与心境稳定剂之间、不同抗精神病药之间，或心境稳定剂之间疗效差异有统计学意义，这包括阿立哌唑与氟哌啶醇、阿立哌唑与锂盐、阿塞那平与奥氮平、奥氮平与氟哌啶醇、奥氮平与双丙戊酸钠、帕利哌酮与喹硫平、喹硫平与锂盐、喹硫平与氟哌啶醇等。国内外研究结论不一致的原因可能在于研究周期的差异，后者研究多数为期12周（少数为6周），众所周知锂盐起效速度（尤其控制兴奋激越症状）与抗精神病药相比较慢。此外，国内该项研究中锂盐治疗组因不良事件中止研究的发生率高（喹硫平治疗组未发生）也会影响研究结果的解释。

　　在药物联合治疗方面，随机双盲安慰剂对照试验结果支持多数抗精神病药（阿立哌唑、阿塞那平、奥氮平、帕利哌酮缓释片、喹硫平速释片或缓释片、利培酮）与心境稳定剂联合治疗效果均优于心境稳定剂单药治疗，但齐拉西酮联合心境稳定剂与心境稳定剂单药（锂盐或双丙戊酸钠）比较差异没有统计学意义。另一项研究结果显示，加巴喷丁联合锂盐和（或）丙戊酸钠治疗躁狂／轻躁狂或混合发作与安慰剂相比也没有统计学意义。基于这些循证医学证据，对于上述推荐的心境稳定剂或抗精神病药单药治疗无效的躁狂发作患者，心境稳定剂与抗精神病药联合治疗、以及锂盐＋（双）丙戊酸盐可以作为药物序贯治疗的后序选择，但是齐拉西酮或加巴喷丁的增效治疗方案需要进一步研究验证。其中，奥氮平、喹硫平和利培酮与锂盐／丙戊酸钠的联合治疗已被US-FDA批准治疗躁狂发作。

　　临床治疗药物选择必须综合考虑疗效与安全性的利弊，平衡二者关系。有2项多治疗荟萃分析对抗躁狂药的有效性与安全性进行平衡分级。一项早期的多治疗荟萃分析显示，氟哌啶醇、利培酮、奥氮平、锂盐、喹硫平、阿立哌唑、卡巴咪嗪、阿塞那平、丙戊酸钠和齐拉西酮的抗躁狂效果与安慰剂比较差异有统计学意义（标准化均数差值为0.20~0.56），而加巴喷丁、拉莫三嗪和托吡酯与安慰剂比较差异无统计学意义；其中氟哌啶醇与安慰剂差异性最显著，头对头比较其疗效也明显优于其他药物（利培酮、奥氮平除外）；而利培酮与奥氮平疗效相似，但是二者疗效均优于丙戊酸钠、齐拉西酮、拉莫三嗪、托吡酯和加巴喷丁等疗效相对较差的5种药物；再用任何原因脱落率作为安全性标准来衡量，奥氮平、利培酮和喹硫平比锂盐、拉莫三嗪、安慰剂、托吡酯和加巴喷丁具有较好的可接受性。然而，最近一项多治疗荟萃分析显示，这些药物与安慰剂之间比较差异有统计学意义（标准化均数差值为0.32~0.66），但是除利培酮疗效明显优于阿立哌唑和丙戊酸钠，其他药物之间疗效差异比较并无统计学意义；在安全性方面，阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮和丙戊酸钠的耐受性比其他药物好。

　　由于氟哌啶醇、第2代抗精神病药和心境稳定剂的抗躁狂效果位列伯仲之间，大多数US-FDA批准治疗躁狂发作的药物疗效相近；除严重病例外，在选择2种或更多药物联合治疗之前，临床实践中我们应该首先尝试锂盐、双丙戊酸钠、卡马西平或抗精神病药单药治疗。与此同时，急性躁狂／混合发作的药物选择也应基于药物的短期和长期不良反应，以及维持期治疗效果。如果躁狂症状非常严重，心境稳定剂和抗精神病药联合治疗可以作为首选。电抽搐疗法根据患者病情的严重程度和对药物的反应而定，它可用于躁狂发作治疗的任何阶段。

　　二、双相抑郁发作药物治疗

　　相对于躁狂发作，双相抑郁发作药物治疗的循证医学证据明显逊色。迄今为止，仅喹硫平（包括速释片和缓释片）、奥氮平-氟西汀合剂和鲁拉西酮（单药或与锂盐／丙戊酸钠联合治疗）3种药物被US-FDA批准用于双相抑郁的治疗，而在国内均未获批适应证。但是，随机双盲安慰剂对照研究证实，部分非US-FDA批准的药物有效率明显高于安慰剂，它们包括双丙戊酸钠、拉莫三嗪、奥氮平，以及锂盐与拉莫三嗪联合治疗。尽管R-莫达非尼（Armodafinil）治疗难治性双相抑郁的既往研究结果不一致，但是近期2项荟萃分析支持它的有效性，而且转躁率非常低。

　　抗抑郁药治疗双相抑郁一直存在争议，不过现有证据不支持帕罗西汀用于治疗双相抑郁，这也是迄今为止抗抑郁药治疗双相抑郁是否有效的最佳证据。在一项喹硫平和帕罗西汀治疗双相抑郁的为期8周随机双盲安慰剂对照试验中，喹硫平速释剂（600mg/d和300mg/d）缓解双相障碍Ⅰ型和Ⅱ型患者的抑郁症状明显优于安慰剂，但帕罗西汀（20mg/d）与安慰剂的疗效比较无统计学意义。与之结果一致，在双相障碍系统治疗强化项目中，心境稳定剂治疗双相抑郁无效患者随机增加帕罗西汀、安非他酮或安慰剂，结果显示2种抗抑郁药并未达到增效治疗目的。最近一项荟萃分析也提示抗抑郁药治疗双相抑郁并不优于安慰剂或其他药物。此外，与安慰剂相比，左乙拉西坦、托吡酯、加巴喷丁、甲状腺素、ω-3脂肪酸联合或单药治疗双相抑郁亦无明显优势。虽有小样本研究显示普拉克索、氯胺酮[一种非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate,NMDA）受体拮抗剂]和东莨菪碱治疗双相抑郁有效，但有待大样本随机双盲安慰剂对照试验予以验证。

　　综合现有的循证医学证据，鲁拉西酮单药或联合治疗、拉莫三嗪单药或联合锂盐可以作为双相抑郁的一线治疗药物。对于伴有失眠和焦虑的患者，鲁拉西酮和喹硫平治疗可能获益更多。从安全性角度出发，喹硫平单药和奥氮平-氟西汀合剂可以作为次选方案。丙戊酸钠／双丙戊酸钠、拉莫三嗪与其他药物合用应作为二线药物选择。对上述药物治疗无效的患者，可考虑使用心境稳定剂联合抗抑郁药治疗，也可考虑使用睡眠促醒剂（R-莫达非尼，莫达非尼）、普拉克索增效治疗。电抽搐疗法同样根据患者病情的严重程度和对药物的反应而定，可用于双相抑郁治疗的任何阶段。

　　三、双相障碍维持期药物治疗

　　绝大多数双相障碍维持期治疗的研究采用复发预防（relapseprevention）设计，研究仅纳入急性期治疗有效的患者，被随机分配至同一药物或安慰剂和（或）另一种活性药物（一般选择标准药物对照）。这类研究设计的严重不足之处在于只有少数开放期的患者进入随机化阶段（符合研究定义的病情稳定标准），而随机化分组后又仅有少数患者能够完成研究观察时间，因此其研究结论不能在临床中被普遍推广和应用。此外，复发预防研究纳入的临床相（躁狂/抑郁／混合发作）也不尽相同，这对于未来复发的临床相预测及疗效有一定影响，因此需要区分不同维持期研究的起始临床相。迄今为止，锂盐、拉莫三嗪、喹硫平和部分双丙戊酸钠的研究包括了起始发作为躁狂相和抑郁相，奥氮平、阿立哌唑、帕利哌酮和利培酮长效针剂仅纳入起始发作为躁狂相。

　　维持期治疗研究通常使用从研究开始至任一临床相复发（躁狂/轻躁狂/混合／抑郁发作）的时间作为主要观察指标，而分别至躁狂/混合或抑郁复发的时间作为次要观察指标。这些时间数据不仅能够显示在指定时期内有多少次复发事件发生，也能提示每个复发事件何时发生。以往研究显示，喹硫平单药或其与锂盐／丙戊酸盐联合治疗能够有效延迟双相障碍患者的抑郁和躁狂/混合发作时间，使抑郁和躁狂/混合复发风险均降低70％左右；锂盐、阿立哌唑和利培酮长效针剂降低躁狂复发风险的比例与之接近。锂盐和奥氮平也能防止抑郁的复发，但它们在预防躁狂／混合复发方面优于预防抑郁复发；而拉莫三嗪仅能使抑郁和躁狂复发的风险降低36%，预防躁狂复发效果明显不及上述其他药物。

　　对于双相障碍维持期优化治疗应考虑患者起始发作形式。上述证据表明每种药物对预防不同临床相复发的疗效不尽相同，每种药物的耐受性和长期不良反应也存在差异性。由于急性期治疗的药物很可能被延续至维持期，如何选择急性期治疗的药物显得尤为重要；而且，大部分患者维持期的治疗是从急性躁狂发作开始，这会增加抑郁复发预防的药物选择难度。已被US-FDA批准用于双相障碍维持期治疗药物包括阿立哌唑、拉莫三嗪、锂盐、奥氮平单药治疗，以及喹硫平、齐拉西酮与锂盐／丙戊酸钠联合治疗。

　　四、药物治疗安全性与监测

　　总体而言，躁狂发作患者对所有药物具有良好的耐受性，尽管某些不良反应如第2代抗精神病药所致嗜睡的发生率明显高于安慰剂，但不良反应很少导致治疗中止。与躁狂发作患者相比，双相抑郁患者对抗精神病药的耐受性较差。另外，不同抗精神病药治疗双相抑郁的不良反应存在差异性，例如奥氮平导致≥7％体重增加比例最高，阿立哌唑引起静坐不能比例最高，而喹硫平和奥氮平引起嗜睡／过度镇静比例最高。相比而言，拉莫三嗪、双丙戊酸钠和锂盐所致的不良反应比第2代抗精神病药物少。由于抗抑郁剂、睡眠促醒剂（普拉克索）有增加转躁狂或轻躁狂的风险，当使用这些药物时应首选强效心境稳定剂，譬如锂盐、双丙戊酸钠或第2代抗精神病药，并密切监测转躁狂/轻躁狂的可能性。长期应用第2代抗精神病药需要监测代谢指标、催乳素和锥体外系症状等。锂盐治疗需进常规监测甲状腺功能和肾功能，丙戊酸钠治疗需常规监测肝功能。因为不同药物的不良反应、同一药物在双相障碍不同治疗期的不良反应存在差异，所以治疗开始前需权衡利痹并告知患者，以降低停药率和治疗不依从性。

　　五、总结与展望

　　对于急性躁狂发作，不管是单药治疗还是联合治疗，已有多种方案可供选择；但是，双相抑郁以及双相障碍维持期的药物治疗仍存在挑战性。首先，超适应证的药物将会继续用于治疗双相抑郁，但需权衡获益与风险。其次，由于每项研究的入组标准较为严格，以及制药公司资助的研究是以疗效为目的，现有研究结论仍存在一定局限性。迄今为止，仅有少数药物在"真实世界"的双相障碍患者中进行了大样本研究。本文所提及的研究中，大多数有共病的患者（尤其是共病物质滥用患者）都被排除在外。譬如，有研究显示锂盐、丙戊酸钠和拉莫三嗪3种药物联合治疗快速循环型双相障碍共病物质滥用的效果与锂盐、丙戊酸钠和安慰剂联合治疗效果差异无统计学意义。喹硫平治疗双相抑郁共病患者的疗效与安慰剂比较差异也无统计学意义。再者，除了辅助治疗外，所有双相障碍药物临床试验没有采取序贯治疗设计，这意味着在首选治疗失败后，如何选择第2种或第3种药物就难以决策。因此，双相障碍药物治疗需要根据临床经验和循证证据以寻求个体化的治疗方案。