溶栓后症状性脑出血，咋整？

　　卒中发生4.5小时内，采用重组组织型纤溶酶原激活物（rtPA）进行静脉内溶栓是急性缺血性卒中的主流治疗方法。尽管静脉内rtPA可改善临床结局，但出血并发症限制了其临床广泛应用，rtPA溶栓最为严重的并发症为症状性脑出血（sICH），其死亡率接近50%。

　　近期JAMANeurology发表了一篇综述，总结了sICH的定义和目前治疗措施。

　　一溶栓后sICH定义

　　欧洲急性脑卒中合作研究II（ECASSII）将sICH定义为：缺血性脑卒中后影像学上有出血表现，包括出血性梗塞分类HI1、HI2和脑实质梗塞分类PH1、PH2（见表）。

　　ECASSII分级是使用最广泛的sICH定义之一，其中PH2级患者临床结局较差。

　　二sICH的治疗和管理

　　美国心脏协会/美国卒中协会指南中指出需评估和降低sICH发生风险，如控制血压（治疗后<180/105mmHg），在治疗最初的24小时内避免使用抗凝和抗血小板药物，凝血因子和血小板替代治疗，但相关治疗细节的支持证据有限。

　　在卒中指南遵循计划中，55%的患者接受了各种可能逆转静脉rtPA作用的治疗，包括使用新鲜冷冻血浆、冷凝蛋白、维生素K等。此外，约有40%的sICH患者有持续性出血。

　　由于静脉rtPA相关的凝血障碍所致围手术期风险较高，因此sICH患者应避免紧急手术治疗。

　　1.治疗选择

　　可能有效防止sICH患者血肿扩大和神经症状恶化的治疗包括：维生素K、新鲜冷冻血浆、冷凝蛋白、凝血酶原复合物、血小板输注和ε-氨基己酸。

　　这些治疗的相关数据大多借鉴了华法林相关颅内出血的研究，但是静脉rtPA的作用机制不同于华法林，因此每种治疗的具体方法可能不同；此外，与华法林相关的颅内出血不同，溶栓后24-36小时后和抗血栓治疗前，sICH患者需再次行CT检查以评估临床症状的恶化情况。

　　溶栓相关sICH刚出现时，可能并无临床症状恶化表现，因为出血常先发生在梗塞的脑组织内，sICH症状可能被患者已有的神经缺损所掩盖，数小时后由于占位效应或颅内压增高，才会发现新症状，因此需要早期诊断和积极纠正凝血障碍。

　　2.rtPA的作用机制

　　rtPA静脉溶栓的作用机制为将纤溶酶原活化成纤溶酶，从而分解纤维蛋白。rtPA的作用时间很短，停止滴注后5分钟内可被清除50%，10分钟内可被清除80%；rtPA主要被肝清除，从尿液中排出。

　　尽管可被快速清除，rtPA延长凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间，减少纤溶酶原水平的作用可持续24小时。

　　纤溶酶原减少程度与溶栓程度和出血风险最为相关，譬如，治疗6小时后，若纤溶酶原减少超过200mg/dL，发生sICH的风险增加。随机对照研究显示，rtPA剂量在0.9mg/kg（最大剂量90mg）是安全的，可有效溶栓。

　　静脉应用rtPA后发生sICH，不仅与溶栓引起的凝血障碍有关，还与血脑屏障破坏相关。因此，临床医师选择预防sICH发生或防止sICH后果恶化的治疗时，不仅要考虑溶栓带来的凝血障碍，还应考虑血脑屏障的完整性。

　　3.新鲜冷冻血浆

　　新鲜冷冻血浆是指-18℃冷冻的血浆，包含了所有的凝血酶原和抗凝血蛋白。这些凝血因子可通过激活凝血级联反应，促进纤维蛋白形成，因此可对抗rtPA引起的纤溶酶活性增高。

　　静脉滴注大剂量新鲜冷冻血浆应缓慢进行，防止血容量负荷过重或其它输注反应；但这也延长了纠正出血患者凝血障碍所需的时间。

　　华法林引起的颅内出血，新鲜冷冻血浆在低输注反应（如输注相关肺损伤、感染和过敏）风险下，平均需要30个小时才能将国际标准化比率纠正至正常范围。

　　尽管溶栓性sICH的凝血障碍与华法林所致颅内出血的凝血障碍机制各异，但这两种病理均需长时间才能纠正，可能在凝血障碍被纠正之前，就会出现血肿增大和临床情况恶化。

　　4.维生素K

　　维生素K可促使肝脏合成凝血因子II、VII、IX和X，以及内源性抗凝血蛋白C和S。尽管维生素K治疗相对安全，但肝脏合成上述因子需要时间，因此对于紧急纠正凝血障碍来说并不能作为理想的单一治疗。

　　静脉滴注维生素K10mg，可在12-24小时内纠正华法林所致的凝血障碍，且过敏反应小。但是，对于溶栓性出血来说，凝血障碍的主要机制并非缺乏上述凝血因子，而是纤维蛋白原的降解。

　　因此，由于纠正凝血障碍所需时间长且纤维蛋白原水平得不到有效的补充，维生素K并非sICH患者理想的单一疗法。然而，维生素K治疗可激活外源性和内源性凝血途径，促进纤维蛋白原转化为纤维蛋白，减少纤溶酶活性，有助于稳定脑实质内的血肿。

　　5.凝血酶原复合物

　　凝血酶原复合物为凝血因子II、VII、IX和X以及蛋白C和S的复合物，可通过因子IX激活内源性凝血途径，通过因子VII激活外源性途径。两种途径最终激活因子X和因子Xa，将凝血酶原转化为凝血酶，进而将纤维蛋白原转化为纤维蛋白凝块。

　　华法林所致颅内出血患者应用凝血酶原复合物不需要大容量静脉内滴注，且使用30分钟内即可纠正国际标准化比率。

　　然而，由于rtPA降低了纤维蛋白原的水平，因此应用凝血酶原复合物的患者可能还需要补充纤维蛋白原。应用凝血酶原复合物纠正凝血障碍，需考虑血栓形成风险（较低，约为1%），特别是缺血性卒中患者更应注意此点。

　　6.ε-氨基己酸

　　ε-氨基己酸可通过防止纤溶酶原转化为纤溶酶，从而抑制纤维蛋白的溶解，还可直接抑制纤溶酶蛋白水解活性，稳定纤维蛋白凝块。ε-氨基己酸的半衰期较短（2小时），峰效应出现在应用后3小时左右。

　　对于rtPA相关sICH患者来说，由于纤维蛋白的溶解，纤溶酶活动增强，纤维蛋白原降低。ε-氨基己酸不仅可抑制纤维蛋白的溶解，还可增加纤维蛋白原的水平。

　　由于相对较快的峰效应以及可有效抑制纤维蛋白的溶解，因此可考虑对sICH患者应用ε-氨基己酸；其治疗潜在的风险为ε-氨基己酸理论上可增加血栓性事件风险，但这并未得到meta分析的支持。