奥氮平引起的代谢异常相关指标与TCF7L2基因表达的关联研究

2017-03-16 来源：中华精神科杂志标签：掌上医生喝茶减肥一天瘦一斤安全减肥 cps联盟美容护肤

摘要：随着第2代抗精神病药的广泛使用，精神分裂症患者出现肥胖、2型糖尿病（type 2 diabetes, T2DM ）、高血压、血脂异常、胰岛素抵抗、代谢综合征等心血管风险因素的概率逐年升高，并且预期寿命比一般人群短20%，其过早死亡的主要原因是心血管疾病。

　　目的

　　探讨奥氮平引起的代谢异常相关指标与TCF7L2基因表达的关系。

　　方法

　　将30只成年雄性小鼠采用随机数字表法分为奥氮平组、奥氮平+二甲双胍组、安慰剂组，每组10只。奥氮平组予以奥氮平4mg·kg-1·d-1灌胃，奥氮平＋二甲双胍组给予奥氮平4mg·kg-1·d-1和二甲双胍缓释片150mg·kg-1·d-1干预，安慰剂组采用生理盐水灌胃8周。于基线及第8周末测体重、空腹血糖、空腹胰岛素以及口服葡萄糖耐量试验（oralglucosetolerancetest,OGTT）。计算稳态模型的胰岛素抵抗指数（homeostasismodelassessment-insulinresistance,HOMA-IR）及葡萄糖曲线下面积（areaunderofthecurveofglucose，AUCg）。第8周末处死小鼠，测血脂4项[甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白（highdensitylipoprotein,HDL)、低密度脂蛋白(lowdensitylipoprotein，LDL)]，取小鼠肝脏、骨骼肌、脂肪及胰腺组织测TCF7L2的表达水平。

　　结果

　　（1）体重和糖脂代谢指标：第8周末，奥氮平组、奥氮平＋二甲双胍组和安慰剂组小鼠体重、空腹胰岛素、HOMA-IR、AUCg和LDL组间差异有统计学意义（F=3.717~29.724，均P<0.05）；奥氮平组小鼠体重、空腹胰岛素、HOMA-IR和LDL均显著高于安慰剂组（t=-2.639、-7.164、-6.238、-2.234，均P<0.05），奥氮平组AUCg与安慰剂组相比差异无统计学意义；奥氮平＋二甲双胍组小鼠体重、空腹胰岛素、HOMA-IR、AUCg及LDL均显著低于奥氮平组（t=2.948、6.051、5.520、3.874、2.471，均P<0.05）；第8周末，奥氮平＋二甲双胍组除AUCg（t=-2.587，P=0.015）显著低于安慰剂组外，其余上述指标2组间差异均无统计学意义。3组小鼠空腹血糖差异均无统计学意义(F=0.370，P=0.694)。

　　（2）TCF7L2蛋白表达：服药8周后，3组小鼠肝脏、骨骼肌及脂肪组织的TCF7L2蛋白表达水平差异均有统计学意义（F=20.842、13.345、20.149，均P<0.01），其中奥氮平组（0.50±0.08、0.46±0.09、0.45±0.14）小鼠肝脏、骨骼肌和脂肪组织的TCF7L2蛋白表达显著高于安慰剂组（0.32±0.07、0.30±0.10、0.26±0.09；t=-5.154、-3.946、-3.874，均P<0.01），而奥氮平＋二甲双胍组（0.30±0.07、0.26±0.08、0.14±0.09）小鼠肝脏、骨骼肌和脂肪组织的TCF7L2蛋白表达水平显著低于奥氮平组（t=5.945、0.915、2.418，均P<0.01），奥氮平+二甲双胍组脂肪组织TCF7L2蛋白表达显著低于安慰剂组（t=6.292，P=0.023），2组间肝脏和骨骼肌组织TCF7L2蛋白表达差异无统计学意义；3组间胰腺组织TCF7L2的mRNA和蛋白表达水平差异均无统计学意义（F=0.346、0.102，均P>0.05）。（3）服药前后体重、空腹胰岛素、HOMA-IR及AUCg的改变与肝脏组织(r=0.457，0.592，0.636，0.460)，骨骼肌组织（r=0.459,0.499,0.503,0.399）和脂肪组织(r=0.377,0.639,0.584,0.364）的TCF7L2蛋白表达水平均呈正相关（均P<0.01或P<0.05）。服药前后HOMA-IR的变化对肝脏和骨骼肌组织中TCF7L2蛋白表达影响最大（决定系数分别为R2=0.405、0.253），空腹胰岛素改变对脂肪组织中TCF7L2蛋白表达影响最大(R2=0.408)。

　　结论

　　奥氮平引起的体重增加、胰岛素抵抗及糖耐量异常可能与肝脏、骨骼肌和脂肪组织中TCF7L2蛋白表达水平改变有关。

　　研究表明，抗精神病药通过改变β连结蛋白(β-catenin）和蛋白激酶／糖原合酶激酶3(proteinkinase/glycogensynthasekinase-3，Akt/GSK-3）的蛋白表达水平激活Wnt信号传导[8,9]。TCF7L2在Wnt信号通路的下游调节机制中发挥重要作用，是Wnt信号通路的重要组成部分[10]。基于以上理论，我们假设抗精神病药引起的糖脂代谢异常可能与TCF7L2基因有关。关于抗精神病药引起代谢异常的治疗，二甲双胍是目前研究最多也是最有效可改善抗精神病药引起的体重增加等代谢异常的药物[11,12]。我们的研究旨在通过动物实验分析奥氮平引起的代谢异常与TCF7L2基因表达的关系，并通过奥氮平联合二甲双胍以及安慰剂作对照，为进一步探索抗精神病药引起代谢异常的生物学作用机制提供理论依据。