起病年龄是影响阿尔茨海默(AD)临床进程最主要的因素之一,在65岁以前起病的早发性阿尔茨海默病(EOAD)主要引起局灶性皮质症状,如语言障碍、失用症、视空间障碍、执行功能障碍,且疾病发展比晚发型AD(LOAD)更迅速。已经有研究发现,不同起病年龄的AD在结构和功能性神经影像中存在差异。在正电子发射断层扫描(PET)中,EOAD相比晚发型LOAD,葡萄糖代谢下降更加严重,且范围更广泛。同时,EOAD患者在后脑区域有更明显的萎缩,最近,关于AD发病年龄与AD表型的关系又有了新发现,其他因素如载脂蛋白E(apoE),在决定AD临床表型方面可能起到重要作用,而apoEe4等位基因与记忆损伤,边缘叶萎缩及起病年轻化相关,也支持此观点。
大部分研究都以65岁作为早发和迟发型AD的界限,然而,目前有报道证实在EOAD和LOAD中临床特点均存在显著的异质性,因此决定AD临床症状特点的分界线不应仅仅是年龄。为此,需要将起病年龄作为一个独立变量纳入多重回归模型中进行分析,但限于起病年龄与患者实际年龄有很大的相关性,我们在此研究中引入了一个较复杂的统计设计,用于分析起病年龄对弥散张量参数的效应。
结果
1.实验设计的人口统计和临床特征
如Table1所示,相比非AD患者,AD患者实际年龄更大,教育程度更低,性别分布并无区别。AD患者组中apoEe4的出现率高于对照组,AD组中ApoEe2等位基因出现次数为12(5.6%),对照组则为6(25%)。AD组中,66名患者可划入EOAD,147名可划入LOAD,其中EOAD患者受教育程度更高,简易精神状态量表(MMSE)和白质高密度信号(WMH)评分更低,疾病周期略长。在AD患者组中,apoEe4等位基因携带者与非携带者间,人口分布和临床特征无明显差异。
2.实际年龄对弥散张力参数的影响
无论是在AD患者还是对照组中,较小的实际年龄往往伴随着更高的部分各向异性(FA)指数,更低的平均弥散率(MD),这些联系主要表现在额颞叶的深部区域。
3.起病年龄对弥散张力参数的影响
通过回归模型,我们发现,起病年龄越小,FA值越低,MD更高。如Figure1所示,此种联系不仅发生在深部长程白质纤维,包括双侧下纵束/额枕束,上枞束,前、后扣带回,同时也出现在连接额叶、颞叶、顶叶皮质之间的短程上行白质纤维。另外,在深部长白质纤维中我们发现起病年龄越小,MD值越大(Figure.1B)。
4.起病年龄对apoEe4等位基因阳性和apoEe4阴性AD患者的影响
对AD组的apoEe4携带者和非携带者用同样的多重回归模型分别进行分析时,我们发现,对于e4携带者,在深部白质纤维束,包括前、后扣带回,右侧上纵束,左侧下纵束/额枕束,以及一小部分的和左侧顶叶皮质连接的浅表白质纤维等部位中,发病年龄越小,FA值越小(Fig.2A),另外,在双侧下纵束/额枕束,后侧扣带回,右侧钩束及双内侧丘脑处发现起病年龄越小,MD值越大(Fig.2B)。而相比之下,在非e4携带者中起病年龄与FA的正相关关系不光出现在深部的白质纤维束中,亦出现在与额叶、颞叶及顶叶的皮质相连接的表浅白质纤维束中(Fig.2C)。非e4携带者中也存在起病年龄越小,MD值越大的联系,且其覆盖面积与e4携带者人群相似(Fig.2D)。
Fig2.APoE携带者(A、B)和非携带者(C、D)AD患者中,起病年龄对弥散张力参数的影响
AD组患者中apoEe4携带者和非携带者相比较,在左后侧扣带回,双侧额枕下束/钩束及与右侧额叶皮质连接的表浅位置的白质纤维等部位,非携带者的起病年龄与FA值具有更强的相关性(起病年龄越小,FA值越小)(Fig.3)。e4携带者也未发现其他区域有更强的起病年龄-FA值联系性,此外,两组人群的起病年龄-MD值也未发现明显差异。
Fig3.AD组中起病年龄对apoEe4携带者和非携带者部分各向异性的影响
讨论
目前研究中,我们去除了普通年龄老化的干扰,将起病年龄作为单独的因素,分析其对阿尔茨海默病患者弥散张力参数的影响。但还需注意实际年龄对DTI参数的影响可能并未完全移除,我们的数据应该谨慎使用分析。
AD患者组,e4等位基因携带者中,在深部边缘叶和联络纤维部位,他们起病年龄越小,FA值也越小,非携带者除以上区域外,还包括浅表的短程联络纤维。我们的结果表明e4非携带者的短程联络纤维中,弥散张力随起病年龄改变较明显,从解剖结构上,也可以认为是对皮层下U型纤维造成的损伤更大。而表浅的白质主要由短程联络纤维组成,其在AD疾病的发展还不明确,主要原因是个体差异太大(相比深部白质)。一项最新的研究通过磁化转移率发现了AD患者在颞叶、扣带回、顶叶和额叶前部表浅的白质部位的脱髓鞘现象。有趣的是,他们发现根据不同的起病年龄,会有不同的脱髓鞘模式。早发型AD患者中,脱髓鞘由双侧大脑后方发展至左侧颞叶。而在迟发性AD患者中,双侧大脑的颞叶和扣带回区域的脱髓鞘较为明显。这一结果与我们的数据甚为相似。
已经有不少试图解释EOAD和LOAD截然不同的临床特征的假说,脑储备假说便是其中之一,即年轻患者有较好的大脑储备容积,因此他们只有承受更多于年长患者的病理改变负荷,才会出现与年长患者相对应的认知功能损伤水平。早期的实验都只关注AD病变的严重性而非病变的涉及范围,而最近的一项研究结果表明,EOAD中病变的范围更广泛且边缘系统以外病变程度更显著。加上此次试验结论,即apoEe4等位基因阳性与否可决定AD起病年龄与弥散张力改变之间的关系模式,可以推测apoEe4基因型和起病年龄之间存在交互作用,最终联合影响AD的病例分布范围。因此apoE基因型可能通过影响大脑的区域易损性而在决定AD临床表型中发挥重要作用,已有实验发现不同水平的apoE能影响AD病理变化的解剖分布,而e4等位基因存在时,病变往往以内侧颞叶为主。另外,已有文献报道e4等位基因存在时,起病年龄比e4缺失的患者发病年龄更小。因此,e4等位基因存在与否对起病年龄和AD病例分布均有影响。
然而,MD值并未出现与FA值一样的分布改变,这种不一致的情况在之前关于AD的DTI检查研究中也有过报道,我们可以姑且认为FA和MD在反映脑部的微小变化时敏感度不同。由于研究中缺少MRI的T1加权,空间分布改变的结果可能会出现技术性的错误,因此下一步研究尚需要加入新的检查方式,同时还需部分容积校正。
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健客价: ¥649用于高脂血症。适用于严重Ⅳ或Ⅴ型高脂蛋白血症、冠心病危险性大而饮食控制、减轻体重等治疗无效者。也适用于Ⅱb型高脂蛋白血症、冠心病危险性大而饮食控制、减轻体重、其它血脂调节药物治疗无效者。
健客价: ¥19用于高脂血症。适用于严重Ⅳ或Ⅴ型高脂蛋白血症、冠心病危险性大而饮食控制、减轻体重等治疗无效者。也适用于Ⅱb型高脂蛋白血症、冠心病危险性大而饮食控制、减轻体重、其他血脂调节药物治疗无效者。
健客价: ¥151.高胆固醇血症 饮食疗法及其他非药物治疗效果欠佳时,可应用辛伐他汀降低原发性高胆固醇血症患者的总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。辛伐他汀同时可升高高密度脂蛋白胆固醇并因此降低低密度脂蛋白胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇及总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇的比率。 在合并患高胆固醇血症和高甘油三酯血症的病人,且高胆固醇血症为主要异常时,降低升高的胆固醇水平。 2.冠心病的二级预防。对冠心病患者,辛伐他汀适用于
健客价: ¥6用于治疗成人饮食控制疗法效果不理想的高胆固醇血症(IIa型),内源性高甘油三酯血症,单纯型(IV型)和混合型(IIb和III型)。特别是适用于以高密度脂蛋白降低和低密度脂蛋白中度升高为特征的血脂异常患者,及2型糖尿病合并高脂血症的患者。在服药过程中应继续控制饮食。目前,尚无长期临床对照研究证明非诺贝特在动脉粥样硬化并发症一级和二级预防方面的有效性。
健客价: ¥39对于原发性高胆固醇血症患者,当饮食控制及其他非药物治疗不理想时,可予辛伐他汀治疗。辛伐他汀不但可降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇。
健客价: ¥7高胆固醇血症饮食疗法及其他非药物治疗效果欠佳时,可应用辛伐他汀降低原发性高胆固醇血症患者的总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。冠心病、冠心病二级预防。
健客价: ¥161.高胆固醇血症饮食疗法及其他非药物治疗效果欠佳时,可应用辛伐他汀降低原发性高胆固醇血症患者的总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。2.冠心病、冠心病二级预防。
健客价: ¥221.高胆固醇血症饮食疗法及其他非药物治疗效果欠佳时,可应用辛伐他汀降低原发性高胆固醇血症患者的总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。2.冠心病、冠心病二级预防。
健客价: ¥40主要用于缺血性脑血管病如脑血栓、脑栓塞、短暂性脑缺血发作及心血管疾病如高血压、高脂蛋白血症、冠心病、心绞痛等疾病的防治。也可用于治疗弥漫性血管内凝血、慢性肾小球肾炎及出血热等。
健客价: ¥7.8