AD和其他痴呆临床试验研究进展

　　2016年与AD有关的药物临床研究和临床试验取得了较大进展。迄今至少4种以Aβ为靶点的单克隆抗体药物在进行最后一期临床试验，各试验均在轻度、前驱期、甚至临床前期AD患者中进行了研究。尽管先前crenezumab和gantenerumab的2期和3期临床试验结果为阴性，这两种以Aβ纤维体和斑块为靶点的单克隆抗体药物的临床试验目前仍在进行当中。crenezumab正在进行3期临床试验，它是以可溶性Aβ以及Aβ聚合物为靶点，试验入组了750名前驱期AD和轻度AD患者，与以前不同的是这次使用的剂量比以前试验更高(NCT02670083)。gantenerumab目前正在389名较小范围的轻度AD患者中进行为期2年以上的临床试验评估(NCT02051608)。

　　与aducanumab相关的为期6个月至1年的1期临床试验发现其存在有效剂量反应，其机制可能是以淀粉样蛋白纤维体为靶点，减少MCI和轻度AD患者淀粉样斑块。研究者们跳过了2期临床试验，直接使aducanumab进入了2个关键的3期临床试验（NCT02477800和NCT02484547），各试验入组1350名患者，并根据APOEε4的基因型制定个体化剂量进行研究。

　　2016年solanezumab的3期临床试验（Expedition3;NCT01900665）已公布结果。solanezumab不同于其他抗Aβ抗体，它较容易结合血中的可溶性Aβ单体，改变脑脊液中Aβ的平衡，增加其在脑内的清除。以往的两个3期临床试验并没有得到阳性的主要试验结果，但是试验结果在后期比较分析时发现，两临床试验的轻度AD患者人群亚组有阳性发现。Expedition3临床试验的2100多名轻度AD患者有阳性的PET结果并且进行了为期18个月的治疗和随访。目前相关临床试验的结果仍存在争议，研究应继续围绕临床前期、前驱期以及遗传型AD进行有关安慰剂对照的临床试验等。

　　BACEIs通过抑制酶对APP的裂解来减少Aβ的生成，一些有关BACEIs的试验研究进展表明它有显著（大于80%）清除脑脊液中Aβ多肽的作用。目前药物verubecestat的药理学活性、临床前毒理学以及其安全性和耐受性被各界新闻媒体广泛关注。有报导目前有两个阶段的临床试验2/3期正在进行当中，试验入组了2221名轻到中度的AD患者（NCT01739348），和大约1500名AD前驱期患者（NCT01953601）。

　　目前AD领域的药物靶点正由Aβ向tau转变，抗tau蛋白聚集类药物LMTM，即亚甲基蓝的简型，是第一个以tau为靶点的药物，它进行了为期15个月的3期临床试验，入组了891名轻到中度的AD患者，但结果提示没有显著效果。与tau有关的免疫疗法包括疫苗和抗体等，目前正由四家药厂协助进行2期相关临床试验。

　　其他有关药物效果的临床试验在去年均以失败告终，包括2种7-烟酸类乙酰胆碱激动剂encenicline和nelonicline(ABT-126)，和5-HT6拮抗剂idalopirdine(NCT01955161)。由于5-HT6拮抗剂在以往的2和3期临床试验中效果均不显著，idalopirdine的失败结果并不出乎意料，并且它在余下还在进行的2个3期临床试验中预期效果也并不太好。

　　关键的预防类临床试验正在进行当中，包括在哥伦比亚应用crenezumab药物的阿尔茨海默病预防计划(NCT01998841)，和阿尔茨海默病网络保护临床试验(NCT01760005)，后者在试验设计平台中加入了BACEI，目前主要包括gantenerumab和solanezumab。

　　目前无症状AD患者相关的抗淀粉样蛋白治疗临床试验正在进行当中（A4trial,NCT02008357），同时也涉及了临床前期的AD患者，EARLY临床试验（NCT02569398）在2016年启动，入组了具有AD患病风险的人群。EARLY试验入组了1650名具有AD风险的无症状参与者，风险因素包括可能的家族史、APOEε4基因型和β淀粉样蛋白生物学标记物阳性，他们被随机分配为实验组（JNJ-54861911，一类口服BACEI）和安慰剂组，并随访4.5年。另一项新的保护性临床试验对1340名无症状APOEε4纯合子的参与者进行试验，他们应用β淀粉样蛋白疫苗或者BACEICNP520，目的是为了延缓认知障碍出现的可能。

　　多领域性预防临床试验研究如Pre-DIVA、MAPT、KEEPS均没有获得成功。Pre-DIVA研究发现对危险因素集中个体化的药物预防治疗如高血压控制良好大于6年，可能降低痴呆患病风险。KEEPS试验发现各种类型的雌激素并不能改善认知状况。

　　AD早期阶段的临床试验参与人数应扩大，并且研究时间应延长，目前较为典型的早期临床试验模式是1300-2200名患者随访4年以上。所需人数较大，是因为研究的焦点是疾病的早期阶段甚至是症状前期，而处于早期阶段的人群认知下降非常缓慢。生物学标志物是识别有危险因素人群和寻找药物靶点的重要工具。TauPET影像学目前被列入相应的临床研究中，其他标志物还包括淀粉样蛋白PET，CSF标志物和新MRI序列等。临床研究者发现AD并不能仅依靠单药物靶点作为治疗的唯一途径，因而目前针对AD早期阶段的3期临床试验正面临着巨大挑战。