非运动型帕金森病：常被忽视的要点

　　作为帕金森病（PD）运动前期阶段的临床生物标志物，非运动症状标志着PD患者与健康相关的生活质量。与运动症状相比较，临床医生常常会忽视患者的非运动症状及其治疗。本文主要关注与PD非运动症状相关的临床问题及其仍未得到满足的治疗需求。

　　目前存在的问题

　　临床医生经常会忽视PD的非运动症状，也不与患者讨论其重要的这类症状，如抑郁、焦虑、疲劳和睡眠障碍等。高达62%的PD患者没有报告过非运动性症状，如冷漠、痛苦、性功能障碍、大便失禁或睡眠障碍等。

　　事实上，PD患者的非运动症状很常见，甚至可能是其首要表现。PD的非运动症状报告不足具有重要的临床和社会意义，因为这类症状大多可以治疗。

　　PD的非运动症状有哪些？

　　PD广泛的神经病理学变化，可使患者出现从胃肠道功能紊乱到睡眠障碍、从认知障碍到情感淡漠和抑郁等的广泛症状。此外，一些症状还与患者的药物治疗有关。因此，很难将PD的非运动症状归结为一个单一的类别。而本文建议将其作以下分类。

　　有些症状可能会有重叠：例如，幻觉可为晚期疾病症状的组成部分，也可见于PD的非运动症状波动型患者。

　　PD可以分为临床前期（有分子或影像学标志物表现）、运动前期（有非运动症状表现，表2）和运动期（其表现只是PD的“冰山一角”）。

　　尽管一些非运动症状主要出现在PD的早期，甚至“运动前期”阶段，但另一些症状（如疼痛、疲劳）则会贯穿于其疾病的全过程，尤其是疾病晚期阶段（如痴呆、淡漠、自主神经失调）。

　　研发强大的生物标志物并确定运动前期非运动症状的具体预测价值尤其重要。表2显示了PD运动前期患者报告的非运动症状示例。

　　流行病学

　　非运动症状自评量表（NMSQuest）和帕金森病非运动症状评价量表（NMSS）均可用于PD患者总体负担的评估。世界各地用其评估非选择性PD人群非运动症状的相关研究，并显示这些症状对不同文化、种族和医院背景的患者均有重要意义。

　　此外，有些症状，如疲劳、流涎和白天过度嗜睡等，在PD患者中也明显更常见。

　　生物标志物

　　目前已有多个建议的生物标志物，但其都处于研究阶段。采用NMSQuest和经过验证的床边自主评分（SCOPA-autonomic）等临床工具，联合实验室检查（如气味鉴别试验），可使PD患者在就诊时的生物标志物诊断灵敏度和特异性达到90%以上。

　　（A）显示10例未经治疗的PD患者；这些患者的乙状结肠和直肠活检标本（A，B）均显示α-突触核蛋白和3-硝基-酪氨酸（一种线粒体应激的标志物）为阳性。（B）对照组显示没有相关的染色（E，F）。

　　临床方案

　　避免在临床上忽视非运动症状的可能方法

　　首先，不要将NMSQuest之类的评估工具作为医患之间临床互动的全部内容。临床医生可以对患者的非运动症状负担进行量化分级，且通常会要求患者列出其最麻烦的症状，并通过药物、联合的保健专家治疗、神经心理学或神经精神科治疗等加以处理。

　　HCP=医疗保健专业人员；QoL=生活质量；PDSS=PD睡眠量表；HADS=医院焦虑和抑郁量表；ScopaAUT=PD预后量表-自主神经部分；ICD=冲动控制障碍。

　　非运动症状评分的年度记录有助于追踪这些症状的进展情况。此外，制药公司已经开发和发布了一些替代的患者自我完成性评估工具，如PD患者健康状况图等，但还没有在PD患者中得到验证。

　　显示了在临床上使用这类工具的重要性。患者每个人都需要一个不同的管理计划，以治疗其非运动症状和运动症状。例如，图4B所引用的患者为Hoehn和Yahr分级1级，但NMSQ分级为4级，所以，其应较图4A所引用的患者得到更为迅速的转诊治疗。

　　（A）非运动症状（NMS）问卷，未用药的患者，H&Y分级1级，5/30。

　　（B）非运动症状（NMS）问卷，未用药的患者，H&Y分级1级，19/30。

　　使用患者完成的NMSQuest进行简单的分级，可以在1~4级水平的范围内显示PD患者非运动症状负担的严重性（如Kings-ISCIII分级）。目前，特别推荐采用可以影响初级保健机构治疗和筛查行为的NMSQ症状负担分级。

　　非运动症状的分类和亚型

　　基于NMSS的分类也使PD非运动型的概念日益推广。和多发性硬化、运动神经元病一样，PD的临床子类化是很重要的。子类化有助于对PD的临床症状进行明确定义，并建立临床试验时的患者纳入标准。此外，其也有助于对PD相关神经病理过程异质性的理解。

　　PD的运动亚型组包括：

　　震颤为主型

　　运动不能为主型

　　姿势不稳和步态障碍型

　　混合型

　　基于PD患者非运动症状评分和运动症状评分之间的巨大差别，有人已提出了非运动症状的分类方法，其中包括了五个级别的非运动症状负担水平（表5）和非运动亚型。

　　PD患者的非运动症状波动

　　除了运动症状的波动以外，PD患者也会有“非运动症状的波动”，且二者常常会相伴发生。有一些非运动症状会在PD的“关闭”期加重，一些非运动症状则只在其“关闭”期出现，如疲劳、抑郁、焦虑、内心不安、注意力/集中力受损；而焦虑、抑郁、疲劳和疼痛对健康相关生存质量均有负面影响。

　　治疗

　　PD的非运动症状有多种多样的治疗方法。美国神经病学学会和运动障碍学会都发布了有关PD管理的专门文件。同时，多个开放标签的研究或比较研究都关注了最新疗法对于PD非运动症状的疗效，但这些研究的证据基础较差（表6）。

　　对于一些非运动症状，如焦虑、抑郁、疼痛和疲劳，临床医生必须尽可能确定其是否是非运动症状波动的一部分。如果是，还要确定这些症状是否只在“关闭”期出现，如果答案仍然是肯定的，那么治疗的重点可能需要集中在采用抗帕金森病药物缓解患者的运动“关闭”期上，而不是采用抗抑郁药或抗焦虑药。

　　多学科支持治疗

　　对于流涎、疼痛、性功能障碍、冲动控制障碍和认知障碍症状，由包括PD专科护士、语言和言语治疗师、物理治疗师、职业治疗师、临床心理学家和神经精神病学家在内的多学科团队来提供治疗最为重要和理想。

　　对于致残性或严重的流涎症状，语言和言语治疗干预是必要的，旨在劝告患者及时下咽并保持好头位。

　　来自心理学和神经精神病学医生、以及PD专科护士的干预，对于严重抑郁、焦虑障碍和冲动控制障碍症状的管理也是必不可少的。

　　越来越多的证据表明，治疗合并症，如高血压、糖尿病、消化性溃疡、小肠细菌过度生长与骨质疏松等，可确保PD治疗的完整性，此外，还应监测和治疗患者由药物所致的非运动症状和非运动症状综合征（图5）。

　　GIT=胃肠道；NMF=非运动症状波动；DM=糖尿病；SIBO=小肠细菌过度生长；ICD=冲动控制障碍；DAWS=多巴胺受体激动剂戒断综合征。

　　未来与结论

　　非运动症状对于经治医生及其保健专业同行是一个巨大的挑战，也仍然是巨大社会成本下，决定PD患者及其照顾者生活质量的一个关键因素。在临床实践中，我们需要有更多的研究，来认识并有效地管理这些非运动症状。

　　努力阐明非多巴胺能神经退行性改变，在PD非运动症状演变过程中所起的作用，可能会有实质性的帮助。而要做到这一点也是完全可能的，因为目前已经存在一些广为人们接受的此类研究工具，只是还缺乏这方面的动力和契机而已。