胆碱酯酶抑制剂——创新成就经典

　　作为治疗AD的一线药物，胆碱酯酶抑制剂（ChEIs）也是研究热点，以下是有影响的热点报道。

　　多奈哌齐之重大发现—可增加后扣带回血流

　　后扣带回（PCC）血流量与认知功能相关，而大脑局部脑血流（rCBF）降低通常最早出现于PCC。Tomomichi等进行的关于多奈哌齐对PCCrCBF影响的研究，结果显示：轻度AD患者，经多奈哌齐（5mg/d）治疗6个月后，有响应患者（是指治疗6个月时MMSE评分增加≥1）双侧PCCrCBF明显恢复，而患者基线和治疗18个月时，rCBF有明显降低。此外，在这些患者中，MMSE和ADAS-cog评分与PCCrCBF变化显著相关。

　　CYP2D6活性不影响多奈哌齐的疗效

　　Noll等对细胞色素P4502D6（CYP2D6）活性对ChEIs不良反应的影响进行了研究，结果发现，在纳入的105名受试者中，CYP2D6低活性患者为14.7%，中间活性为41.2%，正常活性为44.1%。接受多奈哌齐和卡巴拉汀治疗的患者中，不同代谢型的不良反应无显著差异。而在接受加兰他敏治疗的患者中，CYP2D6低活性和中间活性患者的不良反应更多。

　　ChEIs--加兰他敏、卡巴拉汀依从性引人忧

　　巴西一项大型调查研究，共纳入2179例正在接受ChEIs治疗的AD患者，结果发现，低于治疗剂量的患者比例高达57.18%（低于治疗剂量：加兰他敏8或16mg/d或卡巴拉汀1.5或3或4.5mg,bid）。所有接受多奈哌齐的患者均未低于治疗剂量（5mg/d或10mg/d）。多奈哌齐的依从性良好，而加兰他敏和卡巴拉汀因剂量调整复杂而依从性较低。在巴西这类中等收入国家，AD的药物依从性低应引起关注。

　　多奈哌齐联合治疗新发现

　　非临床和临床研究均证实，ChEIs存在剂量-效应关系，但因其不良反应而使药物剂量受限。一项IIa期试验，纳入了41例接受10mg/d多奈哌齐治疗且效果良好的中度AD患者，给与Solifenacin（竞争性毒蕈碱受体拮抗剂）首次滴定剂量为15mg/d，多奈哌齐剂量滴定（14周）至最大耐受剂量（40mg/d），此剂量持续治疗3个月。其中88%的患者增大到此剂量且3个月内未改变剂量。认知功能与基线相比，剂量滴定期和维持期（第18、22和第26周）的ADAS-cog评分显著提高；在校正了疾病自然进展和10mg多奈哌齐的获益后仍有获益。40mg/d与10mg/d和23mg/d的研究相比，常见的胃肠道不良反应降低约80%。无药物相关退出或严重不良反应发生。

　　另一项研究提出多奈哌齐治疗时补充维生素D对认知功能提高有显著优势，原因可能是其能降低β-淀粉样多肽1-42（Aβ42肽）的累积，同时其与维生素D受体结合从而更易通过血脑屏障和CNS的神经胶质细胞，包括海马，丘脑等。