抗抑郁症药物如何发挥作用 ?

　　近日杜克大学研究人员成功解析了五羟色胺受体（SERT）原子结构，这有助于帮助科研人员了解抗抑郁症药物如何发挥作用，也为开发更有效的相关药物提供结构信息基础。

　　五羟色胺与多巴胺，去甲肾上腺素同属于神经递质，由特定神经元细胞分泌，通过突触结合作用于相邻神经元的五羟色胺受体（SERT），从而调节神经元细胞的兴奋和抑制状态。

　　五羟色胺受体（SERT）与多巴胺受体（DAT），去甲肾上腺素受体（NET）均属于神经递质-钠离子转运体(NSS)家族，属于哺乳动物第二大类跨膜蛋白，转运离子小分子及营养物质进出细胞。它们选择性的表达于突触前神经元细胞表面，将五羟色胺，多巴胺及去甲肾上腺素运回细胞内，从而终止这些神经递质的调节作用。

　　这些转运体蛋白的基因突变与相关神经疾病的发生密切相关，比如自闭症，注意力缺陷多动障碍（ADHD）和帕金森。抗抑郁症药物正是与这些蛋白结合，发挥心理刺激作用，从而产生抗抑郁效果。

　　2005年，EricGouaux实验室解析了SERT在细菌中的同系蛋白LeuT，该蛋白与SERT功能类似，负责为单细胞生物摄取养分。

　　2013年，该实验室又解析了果蝇的DAT结构，证实此类蛋白氨基酸序列在进化过程中高度保守，负责神经递质转运的结构元件也高度保守。近期的研究进一步证明了这样的进化保守同样在人源SERT中存在。

　　在不影响SERT的功能情况下，通过突变少数氨基酸来稳定SERT，从而获得SERT的晶体，通过X射线衍射的手段获得包含600多个氨基酸在内的12次跨膜蛋白的原子结构。该研究分别确定了SERT与帕罗西汀，SERT与依他普仑的结合方式，同时证实了变构调节位点的存在。当高浓度的依他普仑作用于SERT时，依他普仑会同时结合变构调节域与中心口袋域，与变构域的结合导致药物的解离速率下降，从而延长依他普仑的药效。进一步解释依他普仑的疗效为何由于其他抗抑郁症药物。

　　SERT变构调域结构及作用机制被阐明，非常有助于开发疗效更好的中枢神经系统药物。