阿尔茨海默病的精准诊治趋势及综合强化治疗策略探讨

　　阿尔茨海默病（Alzheimer'sdisease，AD）是一种神经系统退行性疾病，是多基因及多元化因素导致的。环境因素、AD基因突变及脑内缺血、自由基、兴奋性氨基酸过量、线粒体功能障碍、ATP生成和释放下降、神经元胰岛素受体失敏、激素异常、免疫炎性、金属物质等使神经元氧化、老化、凋亡、衰退，加速AD相对特异性的病理产生形成老年斑、神经纤维缠结及神经元丧失等，损害了认知相关区域的胆碱能神经元及谷氨酸能等神经元，导致痴呆的临床症状出现。AD治疗的研究与其病因及机制密切相关，近期的研究更趋于针对疾病病理的特异性治疗及综合治疗，以期做到相对准确有效。

　　一、AD的诊治趋于精准医学化

　　随着临床检测技术和方法的不断进展，AD的国际诊断标准自最早的1984年制定的以临床病史及量表检测为主要诊断依据的标准，已逐步发展为2014年制定以AD的临床表现与AD病理相一致的生物标志物联合的诊断模式，该诊断标准覆盖了疾病的各个时期，从无症状到最严重的痴呆阶段，这使得患者在高危无症状期即能确诊AD成为可能。这一趋势显示AD的诊断更加依赖于基因及分子生物检测技术，得益于科技的进步，该检测日趋精准化，将为AD患者的诊断和治疗带来较大获益。

　　科技的进步以及先进、科学的检测手段将是今后临床疾病精准诊断的基础，从以下的诊断标准可以看出这一趋势。1984年的美国国立神经病学、语言障碍和卒中老年性痴呆和相关疾病学会诊断标准为：记忆和其它认知两种及以上认知领域缺陷进行性加重，无意识障碍，临床检查和神经心理检查认为痴呆，且非其它全身系统性疾病及脑部疾病所致认知障碍，40～90岁起病，常在60岁以后，即符合很可能的AD诊断。2011年美国国立老年研究院及阿尔茨海默病协会推出阿尔茨海默病的诊断标准：隐匿起病，缓慢进展，数月至数年，并非数小时或数天，具有以遗忘表现为主的认知功能恶化，病史及体检发现早期显著的认知障碍达到痴呆程度的核心标准，排除其它疾病所致，即可诊断为很可能的AD。2014年国际工作组和美国国家老龄问题研究所-阿尔茨海默病协会制定了最新的AD诊断标准（即IWG-2指南），在核心诊断标准的基础上增加了与AD病理相一致的生物标志物的检测。核心标准：具有早期、显著的情景记忆损害：包括患者本人或知情者报告的持续6个月以上的、缓慢、进展的记忆力下降；存在海马类型遗忘综合征的客观依据。体内AD病理改变的证据：脑脊液中Aβ1-42水平下降及t-Tau或p-Tau蛋白水平的上升；特异性检测淀粉样斑块的PET成像显示示踪剂滞留增加；存在AD常染色体显性突变，即PSEN1、PSEN2、APP突变。可见根据体内AD病理改变的依据，甚至可以实现无症状期AD的早期诊断。这一诊断标准的变化使得AD患者早期治疗成为可能。

　　Aβ1-42沉积是导致AD特异性病理——老年斑形成的主要原因，而APP及早老素基因（PS1、PS2）的突变则是造成Aβ1-42沉积的主要因素。转APP突变基因小鼠动物模型显示，小鼠脑内有与AD患者脑中类似的淀粉样沉积斑块，其主要成分是Aβ1-42，由此可见，抗一系列Aβ1-42沉积级联反应的药物可以治疗AD，减少AD患者脑中淀粉沉积，从而减慢甚至停止AD的发展。近年的AD药物治疗研究已突破了既往的对症治疗，主要针对AD的病理——Aβ及神经原纤维缠结的治疗。从理论上讲，β淀粉样蛋白免疫接种若能抑制Aβ沉淀或促进Aβ肽段的清除，即有可能阻止AD的进展甚至逆转其病情。

　　2014年的IWG-2指南公布了抗淀粉样蛋白药物的最新研究结果：2012年美国辉瑞和强生制药公司研制的抗Aβ抗体药物bapineuzumab的Ⅲ期临床试验失败；2014年新英格兰医学杂志报道了美国礼来公司的抗Aβ抗体药物solanezumab的Ⅲ期临床试验失败；瑞士罗氏制药公司的抗Aβ药物crenezumab的Ⅱ期临床试验未能延缓认知及整体功能。尽管抗Aβ药物未能达到临床症状的有统计学意义的改善，但在减少AD的Aβ病理方面有一定效果，为AD的早期治疗以及延缓AD病情的发展带来了一线曙光，也表明AD的治疗研究已从对症治疗转向针对病理，趋于对疾病的准确特异性治疗的研究。

　　二、多神经递质多靶点综合治疗

　　迄今，国际上对AD的治疗尚缺乏有效的方法，美国食品药品管理局以及我国国家食品药品监督管理局批准的痴呆治疗药物疗效有限，2015国际痴呆大会上AD协会的首席科学官MariaCarrillo博士指出：“AD是一种复杂的疾病，难以通过单一目标、单一治疗的方法来解决。此前我们采用的是以一个目标、一种药物来治疗AD。目前，我们看到了一种获得增量效果的可能，但需要使用组合治疗的方法来实现”。结合国际指南及AD的多病因学机制，笔者建议：

　　（一）采用多神经递质的联合治疗：在pubmed上检索2008~2013年关于AD的各种神经递质及相关的文献，有文献提出了AD多神经递质治疗可提供患者最大获益的治疗建议。有文献报道，AD患者颞叶海马、顶叶及额叶均有显著的Ach能神经元破坏，通过动物模型、病理及影像学研究发现，AD患者Ach能神经元的突触前乙酰胆碱转移酶（ChAT）及囊泡乙酰胆碱转运体（VAChT）有损害，突触后的毒蕈碱样（mAch）受体及烟碱样（nAch）受体也有破坏；AD患者谷氨酸（Glu）能神经元突触前、后有损害；Glu突触前的Glu囊泡转运体（VGT）及突触后的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体受损，致LTP信号转导障碍，学习记忆下降；AD患者脑内存在5羟色胺（5-HT）能及去甲肾上腺素（NE）神经元破坏表现；AD患者的苯二氮卓类PBBS受体表达在额叶增加34%、颞叶增加24%、顶叶增加29%、枕叶增加29%、扣带回增加25%，提示AD患者可能对苯二氮卓类所致的认知障碍、过度镇静、呼吸抑制、谵妄及跌倒等不良反应过度敏感；AD患者脑内无多巴胺（DA）水平的下降，但DA突触后的D2受体有增高，与其精神行为异常相关。

　　（二）多靶点综合治疗：AD的病理改变中有显著的血管病变，PET及SPECT显示AD患者存在脑血流灌注减少表现。尽管各指南均未涉及中医领域，但目前我国中医界对中医药治疗AD正在进行大量研究，以期改善脑血液循环，从而减少缺血加重的认知障碍。流行病学提示AD有多种危险因素，包括血压（高/低）、血脂、血糖、脑缺血及营养状态不良等，严格控制危险因素亦是必要的辅助治疗。

　　各指南建议，对于AD患者应辅以认知康复锻炼，教育看护者掌握护理及康复原则和方法，对患者认知症状的改善也有帮助。虽然目前针对AD的病理改变——Aβ及神经原纤维缠结的治疗，各研究尚无一致性结论，但对控制AD疾病的进展有益。AD老年斑周围有明显的免疫炎性反应，抗氧化剂可以保护神经元免受Aβ诱导的神经毒性作用，但各指南均指出尚无依据显示抗氧化剂单独使用能使患者受益，可根据临床医生建议选择应用。促智药物如麦角碱类（甲磺酰麦角碱混合物，如脑通、二氢麦角碱、尼麦角林等）及吡咯烷酮衍生物（吡拉西坦、茴拉西坦、奈非西坦、奥拉西坦）等脑代谢活化剂，可增加神经元摄氧和葡萄糖利用，提高脑细胞的能量代谢、营养神经细胞、促进神经递质传递、改善微循环，从而改善认知功能，但各指南未推荐此类药物常规单独使用，临床医生可选择性应用作为辅助治疗。

　　多靶点全面治疗包括在联合应用神经递质药物治疗的基础上，控制血压（高/低）、血脂、血糖、脑缺血及营养不良状态等危险因素，教育看护者掌握护理及认知康复原则和方法，结合个体化患者病情辅以各机制靶点药物，如抗氧化剂、抗免疫炎性制剂及促智剂，但此类药物不应单独应用，以免因单独用药而致病情加重。随着研究的进展，还可能增加针对AD的Aβ及神经原纤维缠结的药物治疗。