氟哌啶醇使用不当，患者猝死了！

　　氟哌啶醇是二十世纪六十年代上市的第一代抗精神病药物之一。自上市以来，氟哌啶醇注射液就因其起效迅速、疗效确切被广泛应用于临床控制激越等急性症状。

　　氟哌啶醇注射液起效迅速主要因为其可以在较短的时间内达到较高的血药浓度。不过高血药浓度不仅意味着更好的疗效，还可能导致更多的不良反应，比如尖端扭转型室性心动过速（TdP）。

　　上世纪末越来越多的证据表明过高的氟哌啶醇静脉滴注累计剂量与TdP发生有关，2007年，美国FDA禁止氟哌啶醇用于静脉滴注，如不得已使用静脉滴注的给药途径，则必须配合心电监护。

　　在美国，内科医生常通过静脉滴注氟哌啶醇的方式以起到镇静的效果，现在看来，静脉滴注氟哌啶醇不易于管理也不够安全。

　　精神科医生通常选用肌内注射的给药方式，同时联合使用具有镇静作用的药物，如劳拉西泮和/或苯海拉明。肌内注射氟哌啶醇的安全性又如何呢？

　　来自美国的肯塔基大学的Nasratullah Wahidi医生报道了2例肌内注射氟哌啶醇后猝死的案例，这很有可能是与氟哌啶醇相关的药物不良反应引起的。

　　案例1

　　患者男，27岁，体重88kg，非裔美国人。22岁时被诊断为慢性精神分裂症，有多年吸烟史和药物滥用史，此前有九次入院记录。

　　在其中两次入院期间，患者都曾接受过5mg氟哌啶醇肌内注射以控制精神病和激越症状，未出现明显不良反应。

　　在第八次入院期间，患者曾经拒绝服用口服药，所以医生给他肌内注射过两次10mg氟哌啶醇及50mg苯海拉明，两次注射时隔3天，均未出现明显不良反应。

　　患者25岁时第九次入院，心电图提示“窦性心动过缓”（58次/分），QT376ms，QTc363ms。患者当时服用的药物包括：利培酮4mg/d，苯扎托品2mg/d，双丙戊酸钠1500mg/d。心电图检查前三天，患者还接受了37。5mg利培酮长效针剂治疗，电解质水平未见异常。

　　总之，截止第九次入院，患者的QTc一直保持正常。

　　患者第十次入院为强制治疗，入院后患者查体不合作，仅测得血压130/90mmHg，脉搏106次/分。患者拒绝服用利培酮和苯扎托品，根据法院判决，患者须强制接受氟哌啶醇10mg和苯海拉明50mg治疗。

　　在入院的前两天，患者接受了4次（日两次）氟哌啶醇肌内注射，其中3次为10mg，另一次由于护士失误只注射了5mg；接受了4次（日两次）苯海拉明肌内注射，每次50mg。总计接受氟哌啶醇肌内注射35mg，苯海拉明200mg。

　　第二天晚上注射后18分钟，查房报告称患者出现腿部运动异常，注射后33分钟，患者失去意识。遂行抢救措施，注射后1小时13分钟，患者医治无效死亡。

　　尸检示患者无明显心脏或其他器官异常，宏观和显微镜检查均未发现冠状动脉或心肌异常。

　　使用利物浦药物不良反应工具评估发现，两天内分4次注射35mg氟哌啶醇可能是诱发猝死的主要原因。Naranjo量表评分为+6，提示患者很可能死于药物不良反应。患者之前接受过氟哌啶醇肌内注射且无不良反应，但此前接受注射间隔时间达三天，而此次注射间隔仅为半天。

　　案例2

　　患者女，42岁，非裔美国人，育有一子。18岁时被诊断为慢性精神分裂症，曾8次于美国肯塔基州的精神卫生机构接受治疗。法院认定患者无行为能力，并指定其姐姐为法定监护人。除了精神分裂症，她还患有肥胖症、2型糖尿病、高血压病、高脂血症、胃食管反流病、季节性过敏、脱发等。

　　患者第九次入院是由于病情恶化被送至急诊接受72小时监护。姐姐报告称患者曾长期（2年）使用双丙戊酸钠（500mg日两次）和怕利哌酮长效注射剂（每月156mg），由于脱发，丙戊酸钠被托吡酯替换。最后一次注射怕利哌酮的时间为入院前16天。

　　除了抗精神病药，患者还因糖尿病每日服用甘精胰岛素10单位，二甲双胍2000mg；因高血压病每日服用赖诺普利5mg；因过敏每日服用氯雷他定10mg。

　　在急诊室，患者多次试图攻击医生，行为怪异，随地大小便。遂给予肌内注射氟哌啶醇5mg，口服氟哌啶醇5mg日两次，双丙戊酸钠500mg日两次。氟哌啶醇肌内注射后心电图示窦性心动过速（111次/分），QT336ms，QTc457ms。血常规示血糖（472mg/dl）、白细胞（11700）、嗜中性粒细胞（7900）、糖基化血红蛋白（10。4%）均超标。

　　在急诊观察3天各项指标逐渐恢复，转入精神科病房继续治疗。在精神科病房患者情绪激动，偏执且不合作，多次试图闯入男病区。患者服用的口服药物包括双丙戊酸钠1000mg/d，氟哌啶醇10mg/d，肌内注射的药物包括氟哌啶醇10mg/d，劳拉西帕2mg/d。

　　转入精神科第二天晚上，患者因被惊扰试图闯入其他病房，晚11时额外口服了5mg氟哌啶醇、2mg劳拉西泮以及25mg苯海拉明，但仍无法入睡，于是又口服50mg双羟萘酸羟嗪。

　　凌晨1：19，患者因激越行为又接受了20mg齐拉西酮和25mg苯海拉明肌内注射。

　　凌晨2：20患者安静休息。

　　早7：15工作人员询问患者是否需要用餐，患者睁开眼后用手势表示自己不想吃饭想继续睡觉。

　　早9：00，患者呼吸异常，护士呼叫患者无应答，脉搏及颈静脉搏动微弱。

　　此时距注射齐拉西酮7小时41分钟，距额外口服氟哌啶醇10小时。患者经40分钟抢救无效，死亡。

　　尸检示患者无明显心脏或其他器官异常，尽管患者患有代谢疾病，但未发现冠状动脉粥样硬化迹象。宏观和显微镜检查均未发现心肌缺血，未发现肺栓塞。苯海拉明血药浓度172ng/mL，羟嗪血药浓度35。4ng/mL，均未超标。

　　利物浦药物不良反应工具评估发现，注射齐拉西酮可能是诱发猝死的主要原因。Naranjo量表评分为+6提示死亡可能由齐拉西酮、氟哌啶醇以及怕利哌酮的联用导致。

　　讨论

　　虽然从尸检报告中得不出明确的死因，但考虑到无心肌缺血，高剂量抗精神病药注射，最有可能的解释就是高抗精神病药血清峰值导致的TdP。窦性心动过缓是TdP风险因素，案例1中的患者曾有过心动过缓的病史，但因为治疗期间没有进行持续监测，无法证明其关联性。

　　两则病例均为非裔美国人，之前的一项研究表明，非裔美国人对氟哌啶醇的代谢能力较差，CYP2D6慢代谢型的非裔美国人氟哌啶醇的半衰期可超过7天，而一般人群氟哌啶醇的半衰期在3天以内。

　　除了CYP2D6，还有部分氟哌啶醇经葡萄糖苷酸化代谢，而非洲人葡萄糖苷酸化酶的活性也低于一般人群。

　　最后静脉注射的抗精神病药物可能是压垮骆驼的最后一根稻草，过高的血药浓度可能会阻断心脏钾离子通道从而引发TdP。

　　案例1中的患者2天内累计注射氟哌啶醇达35mg。案例2中，除了最后注射齐拉西酮，还包括①常规服用氟哌啶醇；②三次额外使用氟哌啶醇；③156mg长效帕里哌酮针剂。

　　最后注射齐拉西酮是一个错误的决定，齐拉西酮和氟哌啶醇都是心脏钾离子通道的阻滞剂，如果选用劳拉西泮来控制患者的激越行为或许可能避免患者死亡，因为劳拉西泮不会影响QTc。

　　两个案例中的患者都曾是用过苯海拉明，那么患者死亡是否与苯海拉明有关呢？

　　案例一中苯海拉明累计剂量为200mg，案例二中为75mg。但这应该与猝死无关，原因有三：一是低剂量的苯海拉明不会引发TdP；二是苯海拉明可能诱发心动过速，这可能防止QTc延长；三是动物实验提示苯海拉明与QTc延长无关。

　　小结

　　许多文献关注了静脉注射氟哌啶醇导致TdP的风险，但很少有人注意到肌内注射氟哌啶醇和/或齐拉西酮的风险。TdP高危因素包括猝死家族史、个人晕厥史、严重心脏病、心动过缓，低钾血症、低钠血症、QTc延长、年龄大于65岁等。对于这些患者，不应使用氟哌啶醇或齐拉西酮。

　　在肌内注射氟哌啶醇时，剂量不宜超过5mg，注射间隔不宜少于12h，如果治疗激越效果不佳，可以考虑与苯二氮卓类（劳拉西泮）或抗胆碱能药物（苯海拉明）联用。

　　肌内注射齐拉西酮日剂量不宜超过40mg/d，每10mg注射间隔不应低于2小时。如果注射20mg齐拉西酮作为激越的干预措施，注射间隔不宜低于12小时。