阿尔茨海默病的免疫治疗的现状

　　AD的发病机制主要与β淀粉样前体蛋白（APP）抑制乙酰胆碱通路、淀粉样沉积、tau蛋白磷酸化、氧化压力、金属离子失调和炎症以及胆固醇和谷氨酸盐的参与有关。β淀粉样蛋白（Aβ）是老年斑的主要成分，在AD发病中起关键作用。免疫接种反应可针对AD病理--Aβ沉积产生靶向治疗作用。经外周静脉给予单克隆抗体或者免疫球蛋白产生多克隆抗体靶向治疗Aβ，这些方法都被用在免疫治疗AD上。以上方法与传统的免疫抑制治疗不同，比如类固醇和非类固醇抗炎药物。流行病学研究提示这些药物可能具有有效的治疗作用，但是没有大型的临床双盲研究得出肯定的结果。

　　阿尔茨海默病（Alzheimerdisease，AD）病程缓慢不可逆，以智能损害为主，表现出语言、记忆、生存能力及焦虑、抑郁、恐惧等不同程度和种类的不良情绪状态，对其生存质量造成不良影响。AD占全部痴呆的60％～70％。美国目前AD患者约占痴呆总人数的60％。

　　AD的发病机制主要与β淀粉样前体蛋白（APP）抑制乙酰胆碱通路、淀粉样沉积、tau蛋白磷酸化、氧化压力、金属离子失调和炎症以及胆固醇和谷氨酸盐的参与有关。β淀粉样蛋白（Aβ）是老年斑的主要成分，在AD发病中起关键作用。免疫接种反应可针对AD病理--Aβ沉积产生靶向治疗作用。经外周静脉给予单克隆抗体或者免疫球蛋白产生多克隆抗体靶向治疗Aβ，这些方法都被用在免疫治疗AD上。以上方法与传统的免疫抑制治疗不同，比如类固醇和非类固醇抗炎药物。流行病学研究提示这些药物可能具有有效的治疗作用，但是没有大型的临床双盲研究得出肯定的结果。

　　有效的AD免疫治疗：免疫接种AN-1792

　　AN-1792疫苗（Elan制药）开创了AD免疫治疗的先河。最初纳入了24例患者的临床试验确定了安全性。第二阶段Ⅰb随机、安慰剂－对照试验纳入了80例患者，Ⅰb试验的结果再次说明无重大安全问题。在下一阶段的随机、安慰剂对照的Ⅱa试验中，虽然包含欧洲和美国28个地区的患者，但重大的不良事件导致Ⅱa试验过早终止。治疗组有6％的比例发生脑膜脑炎，在这部分病例中，72％发生免疫应答，均在最后一次注射70d内发生脑炎。起始都表现为意识障碍、头痛和昏睡。预后变化多样，66％的患者获得完全恢复，其余的在数周时间内继续发展成持续的认知功能障碍或者遗留有永久的局灶性神经后遗症。发生脑膜脑炎的机制目前还不清楚。据推测，加入的稳定剂聚山梨醇酯－80可能是这一副作用的促发因素。对发生脑膜脑炎的死亡病例进行尸检，随后的分析表明发生了明显的T细胞反应。提示除了B细胞反应产生抗体，激活的Th1和Th2细胞产生了预料之外的针对淀粉样蛋白的细胞炎症反应。

　　AD的被动免疫治疗

　　2、1Bapineuzumab单克隆抗体Bapineuzumab单克隆抗体是一种定位于AβN端肽链的单克隆抗体。

　　Ⅲ期试验比较了ApoE4基因携带者和非ApoE4基因携带者的不同点。研究结果显示ApoE4基因携带者和非ApoE4基因携带者的ADAS-Cog评分和DAD评分均没有差异。淀粉样蛋白量在治疗组和安慰剂组间统计学上的差异，ApoE4基因携带者病例样本和高剂量非ApoE4基因携带者病例样本中脑脊液tau蛋白量减少。除此之外，脑萎缩等并没有显著改善。ApoE4基因携带者中15％的病例发生血管源性水肿，非ApoE4基因携带者中高剂量和低剂量组发生血管源性水肿的比例分别为9％和4％。在这些病例中，有2％发生血管源性水肿的患者出现症状。

　　尽管Bapineuzuma单克隆抗体对大脑病理学产物有靶向作用，改变了下游生物标记物表达水平，但不能改善临床症状和延缓疾病发展。根据Ⅲ期试验的结果，辉瑞公司等于2012年8月宣布停止研发Bapineuzumab。

　　2、2Solaneuzumab单克隆抗体

　　Solaneuzumab单克隆抗体是一种针对Aβ肽链的单克隆抗体。与Bapineuzumab抗体相比，Solaneuzumab定位于溶解的Aβ，防止其沉积产生聚合。随之而来的一系列临床试验评价它的安全性和疗效。

　　Ⅲ期试验分别进行了2项独立的随机、双盲、安慰剂对照试验（Expedition1和2），产生了2个重要的结果。其中每个试验都包括了轻至中度痴呆患者。治疗组的800例患者于每4周时间内给予400mg，安慰剂对照组也纳入了800例患者。通过Ⅲ期试验，研究者发表了80周时间内进行认知评分（ADAS11和ADAS14）和功能评分（ADCS-ADL和ADCS-iADL）测量的结果。在Expedition1试验发现在轻度痴呆亚群有很好的治疗效果后，Expedition_2改进了分析方法，将ADAS-Cog14评分作为最主要的测量方法。治疗组与安慰剂组相比在认知减退上没有差异。Expedition2试验和两项试验合并的数据显示轻度痴呆的患者可以显著获得功能评分的改善。以上试验结果表明Solaneuzumab对于轻度痴呆的患者治疗作用较好。

　　静脉注射免疫球蛋白（IVIG）

　　3、1Ⅰ期试验IVIG是一种利用从全血分离出的免疫球蛋白治疗各种免疫缺陷综合征的方法。IVIG由天然的定位于寡克隆带的多克隆抗体构成，同样也可与Aβ结合。有两项试验提示AD患者存在多克隆抗体的减少。

　　3、2Ⅱ／Ⅲ期研究（百特制药的IVIG）

　　根据一项纳入24例的Ⅱ期试验提供的初始数据，AD合作研究组和百特制药联合进行了一项为期18个月的针对共计390例的轻、中度痴呆患者的IVIG治疗的双盲、安慰剂对照试验。大型的多中心的对多种生物标记物的评估结果将会在近期发布，明确的指出IVIG是否具有治疗AD的临床实效。

　　总结

　　综上所述，去除淀粉样蛋白沉积或者延缓疾病进展的免疫治疗方案还不成熟。进一步的研究集中在预防上，寻找导致疾病的遗传学基因。类似于A4试验那样，在皮质发生淀粉样蛋白沉积的无症状高龄具有正常认知功能的患者中使用单克隆抗体进行治疗，在预计出现AD症状前15年进行治疗。考虑以上原因，作为临床治疗AD的目标人群，已经转换为MCI或者被生物标记物明确的早期AD人群，这部分人群有望通过免疫治疗最大获益。