阿尔茨海默病：一个令人费解的难题

　　“痴呆和癌症一样是人类最大的敌人之一”。然而，“目前我们还没有完全了解大脑是如何发生痴呆的，1998-2011年期间101种痴呆药物仅3种药物成功上市”。这是英国前首相戴维·卡梅伦在全球痴呆后遗症大会上所提到的。

　　阿尔茨海默病是最为常见的一类痴呆疾病，发现于上世纪，目前依然面临上述挑战。1901年阿诺斯·阿尔茨海默诊治了收容院的一位51岁的名为AugusteDeter的女患者，报道为“关于大脑皮层的一种奇怪的疾病”。他指出该患者时间、地点定向力下降，“保留信息的能力严重受损”。

　　关于阿尔茨海默病的病理机制，我们了解多少？

　　当Deter去世后，阿尔茨海默通过尸检发现神经元中含有“神经缠结”和“沉积在大脑皮层的特殊物质”——目前我们称之为神经原纤维缠结和淀粉样斑块，二者都是阿尔茨海默病的病理标志。此后，关于上述损伤如何侵犯大脑的研究进展很慢。直到二十世纪八十年代，一篇述评中总结到“阿尔茨海默病的病理和病因仍是一个未知的领域”。

　　现在关于阿尔茨海默病发病存在三大假设。

　　最为流行的是淀粉样蛋白假说。该假说依据阿尔茨海默尸检所见的淀粉样斑块，淀粉样蛋白直接毒害细胞、破坏神经传递。这些细胞外斑块由β分泌酶与γ分泌酶分解淀粉样前体蛋白（APP）产生的不可溶性β样淀粉样蛋白（Aβ)肽结节。目前尚不清楚Aβ肽及其前体蛋白的正常功能，但Aβ肽在脑脊液循环，且在沉积为斑块前产生毒性可溶性寡聚体或聚集体。

　　淀粉样蛋白的作用来源于遗传的假设有明确证据。家族性或早发性阿尔茨海默病患者中有3个基因编码淀粉样蛋白级联环节：APP基因，其他基因为编码与γ分泌酶相互作用蛋白的早老素基因。晚发性阿尔茨海默病最常见的基因为ε4等位基因APOE，在脑内与脂质转运相关。尽管人群中仅15%的患者携带ε4基因，约三分之二的阿尔茨海默病患者都是ε4携带者，通常认为该基因促进Aβ肽沉积为斑块。

　　由于APP基因在21染色体的过表达，唐氏综合征患者也是阿尔茨海默病的危险人群。相反的，预防β分泌酶分解APP的保护性基因突变将使Aβ产生下降，从而减少阿尔茨海默病的发生率。但是Aβ与脑萎缩无明显性关系，且类早发阿尔茨海默病样神经退行性变患者中不易发现Aβ。

　　阿尔茨海默病另一个特征——神经原纤维缠结，由不可溶性纤维蛋白tau引起。tau稳定微管，从而进一步维持相互联系的神经元轴突的稳定。阿尔茨海默病患者中tau蛋白过度磷酸化，及tau过磷酸化是第二个假设发病基因。过磷酸化tau可弱化轴突，使其与微管不能连接，也可形成蛋白肌丝，后期形成神经原纤维缠结。神经原纤维缠结与神经元丧失及认知状态的相关性较淀粉样斑块更为密切。

　　阿尔茨海默病的第三个也是最古老的假说是神经递质乙酰胆碱。阿尔茨海默病患者较无痴呆人群脑内乙酰胆碱含量较少。通常认为由于产生释放乙酰胆碱至皮层的基底核退行性病变所致。细胞层面，通常认为乙酰胆碱帮助完成长程增强效应，一种可能用于储存记忆的改变神经连接的方式。

　　另一神经递质是在大脑皮层发现的与记忆和学习相关的谷氨酸，阿尔茨海默病患者脑内谷氨酸水平过高表达提示存在N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体的慢性激活，导致细胞内钙离子超负荷及由于兴奋毒性导致神经元死亡。