梳理一下阿尔茨海默病发病机制的非遗传因素

　　阿尔茨海默病（Alzheimer'sdisease,AD）是一种起病隐匿的渐进性发展的神经系统退行性疾病。临床初症状表现为记忆力下降、日常生活能力产生障碍，最终将卧床不起、大小便失禁，完全需要依赖家人的照顾，病因迄今未明。在65岁以前发病，称为早老性痴呆；在65岁以后发病，称为老年性痴呆。目前只能通过药物缓解大脑萎缩，还没有治愈的方法，确诊后的平均生存期为10年。据估计，我国现有1000多万老年性痴呆患者，数量居全球之首，占全球总患者的1/4，而且每年平均有30万新发病例。

　　正因为此，AD已成为大脑研究的焦点。越来越明显的是，科学家们还需开展更多的研究，这是因为到2050年，全球AD患者人数预计从如今的0.44亿增加到1.355亿。日益增加的AD全球负担将会导致重大的经济和社会成本，而且全世界的政府---如英国、美国和澳大利亚---已投入大量研究资金以便努力抵抗这种疾病。

　　小编之前阿尔茨海默病发病机制的遗传因素（梳理一下阿尔茨海默病发病机制的遗传因素）进行过盘点。其实，阿尔茨海默病的病因除了遗传学上的因素之外，还存在非遗传上的因素，是由遗传因素和环境因素共同作用的结果。因此，接下来，小编针对梳理一下阿尔茨海默病发病机制的非遗传因素进行一番盘点。

　　1、Nature子刊：揭示阿尔茨海默病毒性蛋白tau在大脑中扩散机制

　　NatureNeuroscience,doi:10.1038/nn.4328

　　来自来自美国哥伦比亚大学医学中心等机构的一项新的研究提示着一种毒性的阿尔茨海默病蛋白能够通过包围着大脑神经元的胞外空间在整个大脑中扩散---从一个神经元传播到另一个神经元。相关研究结果于2016年6月20日在线发表在NatureNeuroscience期刊上，论文标题为“Neuronalactivityenhancestaupropagationandtaupathologyinvivo”。

　　在这项新的研究中，论文第一作者JessicaWu博士通过追踪tau蛋白在不同神经元之间移动，发现tau蛋白如何迁移。她发现，tau蛋白能够被神经元释放到胞外空间中，在那里，它被其他的神经元获取。鉴于tau蛋白在释放之前能够在神经元内迁移较长的距离，它就能够作为种子播种到大脑其他区域中。

　　这项研究的第二个有趣的发现是观察到当神经元更加活跃时，tau蛋白加速扩散。两名另外的作者AbidHussaini博士和GustavoRodriguez博士证实激活神经元的活性会加快tau蛋白在小鼠大脑中扩散，从而导致更加严重的神经退化。

　　2、Science：突触修剪失控可能是阿尔茨海默病的病因

　　Science,06May2016,doi:10.1126/science.aad8373

　　最近发表在《科学》（Science）上的一项研究中，波士顿儿童医院神经学家BethStevens带领的研究团队发现，事实上在阿尔茨海默病初期突触可能就会减少，而不是之前专家认为那样，是蛋白质病理学中的继发效应，BethStevens的团队认为突触损失这一过程可能先于斑块的形成。

　　研究人员采用高分辨率成像技术精确地找到什么时候在什么位置发生了突触的丢失。在这种啮齿类动物模型中，斑块形成前有一个时间窗，研究人员发现在这个时间窗里，小鼠的海马体，这个负责记忆和学习的大脑区域，中的突触发生了丢失。”

　　Stevens指出，特别令人振奋的是研究人员还发现了C1q这种参与正常突触修剪的蛋白的高表达。她还说：“所以我们想知道在这些模型中这些蛋白会导致突触丢失吗？研究人员敲除了C1q和C3（一种由C1q激活的蛋白）的基因，发现，这样做使得小鼠的突触得到了保护。”

　　为了更好地解释这一发现，研究小组却转而研究另一种蛋白——β淀粉样蛋白，人们已经发现，在斑块产生和硬化前，该蛋白质的可溶形式已经对突触有毒。研究人员将这种有毒的β淀粉样蛋白注入三组小鼠中，一组是正常对照组，一组是C1q基因缺乏组，一组是给予抗体阻断大脑中C1q功能组。在第一组中，海马体中出现了大量的突触丢失，但在C1q被阻断的小鼠中没有发生突触丢失。Stevens说：“这表明，C1q和β淀粉样蛋白是在同一通路中一起工作的，C1q是β淀粉样蛋白造成这种损害的必要条件”。利用该实验模型，研究人员接着研究了小神经胶质细胞的行为，发现可溶形式的β淀粉样蛋白会刺激小神经胶质细胞吞噬突触。然而，抑制C1q能够保护（细胞）不受这种效果的影响。

　　3、AgingDis：阿尔茨海默病与蛋白修饰

　　AgingandDisease,2015,doi:10.14336/AD.2014.1205

　　阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease，简称AD)俗称老年痴呆症，是一种中枢神经系统退行性疾病，引发患者的认知障碍和记忆能力损害，导致患者日益恶化的生活能力减退和死亡。已故的美国前总统里根，英国的前首相撒切尔夫人等名人均受此病困扰和折磨。

　　阿尔茨海默病(AD)的相关蛋白tau是能被SUMO1修饰的，被SUMO2／3修饰的程度较SUMO1弱，而且tau的SUMO化位点K340是在其微管结合结构域。Tau不仅能被SUMO修饰也可以被泛素化，两者之间存在着竞争性，从而调节tau的稳定性。随着更多SUMO的底物被发现，以及SUMO化机制和功能更深刻的研究，我们将会更好的理解SUMO化修饰在神经退行性疾病中的作用。

　　4、JAD：微生物感染导致阿尔茨海默病？饱受争议却值得关注

　　JournalofAlzheimer'sDisease,2016,doi:10.3233/JAD-160152

　　在一篇即将发表在《阿尔茨海默病杂志》（JournalofAlzheimer'sDisease）上且颇引争议的社论中，一批科学家提出导致这一复杂疾病的病因可能很简单：就是一些能引起脑部感染的微生物。这一引人争议的观点并不新奇，长久以来学界都认为它太过荒诞而不予理会，但是越来越多的工作指出这可能是一个值得考虑并深入研究的方向。如果研究人员能证明这一理论，并且能够解释先前引发争议的某些细节（这两项任务都很艰巨，因为有关脑部感染的研究困难重重），那么人们便能从根本上阻止这一疾病的发生。

　　这篇由全球31名科学家联名发表的社论认为，在特定的易感人群中——例如那些携带APOEε4基因突变的个体（该突变是阿尔茨海默病的一项已知危险因素）——常见的微生物感染便能侵入逐渐老化的大脑并且致其功能损伤。这些微生物可能包括单纯疱疹病毒1型（herpessimplexvirus1，HSV-1），一种常见的导致唇疱疹的病毒，以及肺炎衣原体（Chlamydophilapneumoniae）和博氏疏螺旋体（Borreliaburgdorferi），它们分别能导致肺炎和莱姆病（Lymedisease）。

　　这一颇具争议的想法与主流理论背道而驰，人们一直认为β-淀粉样蛋白（amyloid-betaproteins）以及Τau蛋白形成的神经纤维缠结（tautangles）在阿尔茨海默病患者脑内的积聚，才是该病导致细胞死亡的主要原因。而所谓“病原体假说”的支持者们认为，要么是病原微生物诱导脑细胞产生淀粉样蛋白和神经纤维缠结，要么就是被感染损伤的神经细胞在应对病原体的免疫反应过程中产生了它们。社论的共同作者BrianBalin是费城骨科医学院老年人慢性疾病中心（CenterforChronicDisordersofAging，PhiladelphiaCollegeofOsteopathicMedicine）的主任。他表示，“我们承认淀粉样蛋白的理论所描述的现象的确存在，但是这是继发于最初感染的后续反应。”

　　“病原体假说”的批评者们指出，许多支持该理论的人体研究并没有建立病原体和阿尔茨海默病的因果关系。RuthItzhaki是英国曼切斯特大学（UniversityofManchester）的一位分子神经学家，他领导的团队在一项1997年发表于《柳叶刀》杂志（TheLancet）的研究中报道了一个现象——对于含有APOEε4基因突变的情况下同时感染了HSV-1病毒的人群来讲，他们罹患阿尔茨海默病的概率会比单独具有此类基因突变或单独感染有HSV-1的群体高12倍之多。有一种假设就此认为APOEε4突变使得HSV-1更容易感染脑部——但是批评者们认为，也有可能是此类基因突变和感染都与阿尔茨海默病相关，但它们之间并没有因果关系。

　　5、PNAS：免疫系统可能在阿尔茨海默病中发挥比想象中更大的作用

　　PNAS,doi:10.1073/pnas.1525466113

　　在最近发表于《ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences》期刊的研究中，加州大学欧文分校、Sue&BillGross干细胞研究中心（Sue&BillGrossStemCellResearchCenter）以及记忆障碍和神经系统疾病研究所的神经生物学家们发现，通常帮助我们对抗细菌和病毒感染的免疫细胞，可能在阿尔茨海默病中发挥比最初认为的更大的作用。

　　虽然许多研究已经探索了小胶质细胞在阿尔茨海默病的作用，但很少有研究人员探究T-细胞和B-细胞的作用。这些免疫细胞驻留在大脑之外，在自身免疫疾病中扮演重要角色，也会影响阿尔茨海默病。

　　为了测试这个想法，Blurton-Jones和Marsh培育了缺失3种关键免疫细胞（T-细胞、B-细胞和NK-细胞）的转基因阿尔茨海默病小鼠。6个月后，这些小鼠大脑中的β-淀粉样蛋白积聚是拥有完好免疫系统的阿尔茨海默病小鼠的两倍以上。

　　为了进一步证实血液中免疫细胞与大脑中免疫细胞之间相互作用的重要性，研究人员将健康的骨髓干细胞植入存在免疫缺损的阿尔茨海默病小鼠体内。由于T-细胞、B-细胞和NK-细胞发育自骨髓干细胞，移植导向缺失免疫细胞的再造。这使得B-细胞产生抗体，再次抵达大脑并辅助小胶质细胞消除β-淀粉样蛋白。

　　"我们知道，免疫系统会随着年龄增长而发生变化，制造T-细胞和B-细胞的能力会下降"Blurton-Jones说，"所以，人类免疫系统的衰老是否会促使阿尔茨海默病的发展是我们想要探究的下一个重大问题。"

　　6、PRoySocB：环境毒素可能增加阿尔茨海默病等神经退行性疾病的风险

　　ProceedingsoftheRoyalSocietyB,doi:10.1098/rspb.2015.2397

　　在一项最新发表于科学期刊《ProceedingsoftheRoyalSocietyB》的研究中，来自民族医学研究所（InstituteforEthnoMedicine）和迈阿密大学脑捐赠库的科学家们表明，慢性接触一种环境毒素可能增加神经退行性疾病的风险。这项研究为针对阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化（ALS）和帕金森病的进一步研究提供了基础。

　　神经退行性疾病的病因在很大程度上仍是个未知数，环境因素在这些疾病中的作用尚未得到充分认识和理解。不过，科学家们怀疑，BMAA与神经退行性疾病之间存在关联。BMAA是一种存在于某些有害藻华中的神经毒素。

　　"我们的研究结果显示，慢性接触BMAA会触发阿尔茨海默病-样脑缠结和淀粉样蛋白沉积"该研究领导作者、民族医学研究所民族植物学家PaulAlanCox博士说，"据我们所知，这是研究人员首次成功地通过接触环境毒素在动物模型中产生脑缠结和淀粉样蛋白沉积。"

　　7、NatCommun：突触发现可能导向阿尔茨海默病新疗法

　　NatureCommunications,doi:10.1038/ncomms9836

　　澳大利亚新南威尔士大学（UNSW）科学家们领导的研究团队发现了脑细胞之间的连接如何在阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD）早期阶段被摧毁。这项工作为退行性脑病可能的疗法研究开辟了新路径。

　　该团队研究了大脑中一种被称为神经细胞粘附分子2（neuralcelladhesionmolecule2，NCAM2）的蛋白质。NCAM2来自于一个分子家族，连接突触的膜，并帮助稳定这些神经元之间的持久突触联系。

　　他们还在小鼠研究及实验室中表明，NCAM2会被另一种被称为β-淀粉样蛋白（beta-amyloid）的蛋白质分解。β-淀粉样蛋白是阿尔茨海默病患者大脑中积累的斑块的主要成分。

　　这项研究表明，突触丢失和由于β-淀粉样蛋白的毒性作用而导致的NCAM2丢失相关联。

　　8、AlzheimersDement：上海交通大学乐卫东团队阿尔茨海默病新发现

　　Alzheimer's&Dementia,doi:10.1016/j.jalz.2015.05.019

　　最新一期的神经病学权威杂志《Alzheimer's&Dementia》日前刊登了上海交通大学医学院附属瑞金医院神经病学研究所乐卫东教授课题组研究成果（Alzheimer's&Dementia.2015Jun26.doi：10.1016）。该杂志由国际阿尔茨海默病及痴呆协会主办，2014年该杂志的影响因子是12.407分。

　　在本研究中，作者探讨了慢性低氧对APPSwe/PS1dE9转基因模型小鼠行为学和AD相关神经病理发展的影响，并进一步从DNA甲基化修饰角度研究了可能的作用机制。他们发现，慢性低氧的小鼠与未经历慢性低氧处理的小鼠相比，表现出空间学习记忆能力的下降，AD相关神经病理表型的加重，包括老年斑形成增多，Aβ生成增加，Tau蛋白磷酸化增强，突触小泡减少等；此外，表观遗传性分析表明，慢性低氧通过降低小鼠脑内DNA甲基转移酶3b（DNMT3b）的表达来降低基因组DNA甲基化的水平，并下调γ剪切酶组分相关基因（PS1，PEN2和NCT等）启动子区域的甲基化水平，从而进一步影响这些基因在蛋白水平的表达。而通过表观遗传学干预，上调DNMT3b可以逆转这些改变。这些研究结果表明，慢性低氧可能通过下调DNMT3b来加重AD的发生。

　　研究结果明确了慢性低氧是AD发生的危险因素，进一步从DNA甲基化修饰的角度阐明了其分子作用机制。该成果不仅支持了环境因素能够激发并加重AD的观点，还可以给AD的治疗提供新的思路，并为AD的早期预防提供理论依据。未来通过调节生物体表观遗传修饰，可能为AD的治疗提供新的突破。

　　9、SciRep：科学家在阿尔茨海默病患者脑中发现真菌细胞及菌丝

　　ScientificReports,doi:10.1038/srep15015

　　英国《自然》旗下《科学报告》期刊15日发表的一则微生物学研究称，在患阿尔茨海默病的患者脑组织里，科学家发现了真菌细胞和菌丝。这一研究的深入开展将有助于了解阿尔茨海默病的发病机制，促进医学界对病患的早期检测和诊断手段的开发。

　　此在这项研究中，西班牙马德里分子生物学中心路易斯·卡拉斯科和他的研究团队使用显微镜和抗真菌抗体，检查了11位生前患有阿尔茨海默病的患者和10位对照组人员（生前没有患阿尔茨海默病）的脑组织样本。研究人员发现，所有阿尔茨海默病患者的大脑中都有真菌细胞和其他真菌物质，但是对照组人员的大脑中没有一例发现真菌。研究人员同时发现阿尔茨海默病患者的血液样本中存在真菌大分子物质，例如蛋白质和DNA。

　　10、Neuron：阿尔茨海默病患者神经元“通讯”丢失的原罪

　　Neuron,doi:10.1016/j.neuron.2014.08.048

　　梅奥诊所研究人员发现一个关键的细胞信号转导通路，其会促进阿尔茨海默氏症患者大脑中有毒蛋白生产过剩，以及神经元之间“通讯”的丢失，而毒蛋白和通讯丢失是阿尔茨海默氏症患者的两大致病因素。

　　采用一种新的小鼠模型，研究人员发现阿尔茨海默病中Wnt信号被抑制，伴随有低密度脂蛋白受体相关蛋白6（LRP6）不足，LRP6调节β淀粉样蛋白生成和神经元之间通信。这意味着相比于正常水平，较低水平的LRP6会导致淀粉样蛋白毒性物质生成，损害神经元之间沟通能力。

　　没有LRP6的老鼠Wnt信号受损，有认知障碍，神经炎症和过量的淀粉样蛋白。研究人员通过研究老年痴呆症病人的尸检脑组织证实了他们的发现，他们发现脑组织中LRP6水平不足，Wnt信号受到严重损害。

　　好消息是，Wnt信号途径的特异性抑制剂已经被测试用于癌症治疗。新研究证实：识别小分子化合物还原LRP6与Wnt信号通路，并且无副作用，可能有助于预防或治疗老年痴呆症。

　　11、CellMetab：研究揭示阿尔茨海默病如何损害线粒体

　　CellMetabolism,doi:10.1016/j.cmet.2014.07.024

　　以教授ChrisMeisinger为首的一个国际研究小组揭示了阿尔茨海默病如何损害线粒体。几年来，研究人员已经知道，阿尔茨海默病患者脑细胞的细胞能量供应受损。他们怀疑这是神经细胞过早死亡的结果。

　　鲜为人知的是这个神经细胞死亡的确切原因，目前还没有找到有效治疗方法。可以肯定的是，一个微小的蛋白质片段"淀粉样蛋白-β"在此过程中发挥关键作用。研究人员利用模式生物、阿尔茨海默病患者大脑标本证明了这一点，对于疾病机制的阐释，治疗方法开发有重要帮助。这项研究结果发表在杂志CellMetabolism上。

　　研究人员表明，只产生淀粉样蛋白-β的酵母细胞只产生较少的能量，从而会产生更多有害物质。在大脑中，该过程可能会导致神经细胞死亡。研究人员目前正在开发阿尔茨海默病的血液测试，以检测线粒体不完整蛋白质的积累。他们怀疑神经细胞中线粒体的改变在阿尔茨海默病患者的血液中也将能检测到。

　　12、DevCell：斑马鱼模型揭示阿尔茨海默病之谜

　　DevelopmentalCell,doi:10.1016/j.devcel.2014.07.006

　　研究人员EvgeniaSalta使用斑马鱼作为研究模型，并发现了神经细胞发育的一个以前未知的调控机制。在阿尔茨海默病患者的大脑中，miRNA-132的水平也减少。EvgeniaSalta：让我们惊讶的是，斑马鱼中miRNA-132活性降低，会阻断干细胞进一步成熟分化为神经细胞。

　　由于这项斑马鱼的研究工作，我们现在可以仔细研究阿尔茨海默病患者的大脑中究竟是什么出了问题。因此，研究小组已经在小鼠和死亡患者大脑中开始了后续研究。

　　13、MolCell：研究发现治疗阿尔茨海默病的关键线索

　　MolecularCell,doi:10.1016/j.molcel.2014.05.026

　　淀粉样疾病往往是无法治愈的，因为药物设计者无法识别导致疾病开始的事件。近日，英国利兹大学生物物理学教授SheenaRadford说：淀粉样疾病都与纤维斑块积聚（由于蛋白质错误折叠）关联，但目前尚不清楚如何将该进程关闭。现在，研究人员采取完全不同的策略：不是针对疾病的原因，而是针对破坏斑块形成进程。相关研究发表在MolecularCell杂志上。研究发现在小鼠的一个微小差异，使它们对一个家族疾病，其中包括阿尔茨海默病，帕金森病和克雅氏病产生抗性，可以提供用于人类治疗的线索。

　　本研究中，首次分析老鼠β2微球蛋白和人β2微球蛋白之间的差异，Radford教授说：我们混合小鼠和人类蛋白后发现，小鼠β2微球蛋白实际上停止了人类蛋白质形成斑块纤维。

　　Karamanos博士说：鼠β2微球蛋白和人β2微球蛋白几乎完全一样，只在结构上非常细微的差异，但结果却完全不同。如果把一个折叠错误倾向的蛋白质放入到人类样本中，我看到纤维在适当的条件下在两天内会形成，如果我对小鼠样品做同样的事情，我可以发现好几个星期后也没有纤维。

　　Karamanos博士补充说：令人兴奋的事情是，如果你混合鼠β2微球蛋白和人β2微球蛋白（一份鼠蛋白质与每五份人蛋白质混合），你会看到纤维形成的一个显著破坏。本研究采用核磁共振光谱来在分子水平探究不同蛋白质的相互作用，并确定蛋白表面的物理和化学性质的微小差异。该结果表明，与人类蛋白结合到其错误折叠形式相比，小鼠β2微球蛋白与人β2微球蛋白更紧密地结合，有趣的是在结合界面的结合驱动力（即疏水性和电荷-电荷相互作用的平衡）的细微差异调控了纤维形成的结果。

　　14、NRR：孕酮变化或可致阿尔茨海默病者的认知损害

　　NeuralRegenerationResearch,doi:10.3969/j.issn.1673-5374.2013.30.002

　　神经甾体在中枢神经系统中的重要作用受到越来越多的关注，但中枢神经神经甾体水平变化与阿尔茨海默病时学习记忆障碍关系的研究，受研究对象有限，患者的血浆或脑脊液不易获取，尸脑来源更加紧缺，研究方法有限等因素使之成果较少。

　　中国河北医科大学刘莎博士及其同事一项关于β-淀粉样蛋白对神经甾体代谢的影响，以及神经甾体含量改变与学习记忆障碍关系的研究中发现，双侧海马定位注射β-淀粉样蛋白在引起大鼠空间学习记忆能力受损的同时，伴随学习记忆相关脑区神经甾体合成代谢过程的改变，其中神经甾体孕酮含量显著降低，而外源性给予β-淀粉样蛋白所致阿尔茨海默病大鼠孕酮治疗可改善其空间学习记忆能力，逆转其病理学改变。

　　作者认为，该研究为神经甾体尤其是孕酮在阿尔茨海默病等学习记忆障碍类疾病中的应用提供理论及实验依据。

　　15、JBC：缺锌可能会导致阿尔茨海默病

　　JournalofBiologicalChemistry,doi:10.1074/jbc.M113.512384

　　近日，Wisconsin-Madison大学科学家们发现锌的短缺可能会导致疾病如阿尔茨海默病和帕金森病。

　　研究人员发现在锌短缺情况下，基因Tsa1创建“蛋白分子伴侣”，防止细胞中蛋白质结块。通过保持蛋白质在可溶性状态，Tsa1防止可导致细胞死亡的蛋白质损坏。

　　为简单起见，研究人员在酵母中研究了该系统。酵母可以适应锌的短缺和过度。锌是人体必需的营养素，但如果太多了，它是有毒的。细胞要获得足够的锌，以增长和支持其所有的功能，而在同一时间不能积累过多，以免杀死细胞。

　　研究人员已经知道Tsa1可以减少短暂缺锌细胞中有害的氧化剂水平，MacDiarmid说，Tsa1实际上由两部分组成的蛋白质，它可以摆脱危险的活性氧物种，同时伴侣防止蛋白质聚集。

　　在酵母中，如果细胞缺乏锌，蛋白质错误折叠，若蛋白质要保持完好，并能够发挥作用就需要Tsa1。酵母和人类细胞之间有明显的相似之处，所有细胞、所有生物都需要锌。如果锌的供给量低对人体细胞如对酵母一样具有相同的效果，缺锌可能导致人类疾病如帕金森病和阿尔茨海默病。Eide说，类似的Tsa1保护系统也存在于动物中，研究小组在培养的人体细胞中研究该系统。