基础：如何根据机制选择抗抑郁药？

　　抑郁是一种异质性很强的疾病，不同亚型抑郁的病因学可能存在差异，所影响的脑区也有所不同。与此同时，抗抑郁药也可通过不同的途径影响大脑。

　　了解不同抗抑郁药所影响的通路，有助于提高临床医师治疗抑郁的能力。

　　所有抗抑郁药均存在安慰剂效应，临床实验中其比重约为30-40%。除此之外，其作用机制（MOA）决定了具体每种抗抑郁药可能对哪些特定患者群体疗效更佳。抗抑郁药的副作用同样与MOA有关，而副作用也同样可能为我们所用。例如，镇静副作用或有助于帮助那些睡眠困难的患者。

　　单胺通路是一个好的开始。很多传统抗抑郁药通过增强5-HT及NE能传递，与抑郁病因学通路发生相互作用，进而发挥疗效。具体而言：

　　主要调节5-HT能的药物：有助于减弱过度的负性情感反应；

　　主要调节NE能的药物：有助于改善积极情感、精力及注意集中；

　　主要调节DA能的药物：目前尚无此类抗抑郁药，但DA对于驱力、犒赏及动机关系具有重要影响。

　　目前，大部分抗抑郁药主要作用于5-HT及NE能，而对DA能传递仅有间接作用，这或许可以解释为什么动机及快感受损常成为抑郁残留症状。可同时抑制三种单胺的抗抑郁药，包括DA，或许可以提供较传统抗抑郁药更为理想的抗抑郁功效，尤其是非典型抑郁及带有忧郁特质的抑郁患者。此类药物目前正在研发之中。

　　（然而，更多的递质/受体效应也可能升高相关副作用的风险，需权衡利弊。）

　　VMPFC：腹内侧前额叶皮质Hy：下丘脑NA：伏隔核

　　PFC：前额叶皮质DLPFC：背外侧前额叶皮质

　　单胺假说

　　经典的单胺假说指出：当单胺活性正常时，个体无抑郁表现；但如果5-HT及NE水平下降，抑郁症状即表现出来。因此，抗抑郁药可通过升高突触间隙单胺浓度而改善抑郁症状。

　　而目前的单胺假说指出，脑内DA、NE及5-HT受体改变可导致抑郁；特别指出，受体浓度过高可导致抑郁。

　　经典单胺假说诞生于人们意识到DA、谷氨酸及特定神经肽在抑郁中所扮演的角色之前。由于最初的抗抑郁药可提高或修复NE及5-HT水平，上世纪60年代及70年代早期，人们认为抑郁的病因已被发现，因而乐观情绪弥漫。然而目前，人们发现抑郁的机制远比预想复杂，单胺假说也并不能很好地解释抗抑郁药的起效。不过，三种关键单胺通路仍值得研究，因为其与MDD症状存在潜在联系。

　　多巴胺（DA）

　　DA与警戒性、警觉、驱力及动机相关。理论上讲，那些主要表现为动机及兴趣下降的患者可能存在多巴胺能缺陷。伏隔核活动下降可能导致个体出现淡漠，而这一生理状况可能是持续的、难以解决的应激的产物；换言之，如果个体持续面临看上去难以解决的重大问题，而不对其加以解决的后果是严重的，那么个体即没有寻找乐趣或犒赏活动的即刻需要。

　　一些抗抑郁药对DA能的作用强于其他药物。在传统抗抑郁药中，单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）的多巴胺能效应最强，因为此类药物可减少突触DA的降解。新型抗抑郁药中，安非他酮的多巴胺能效应最强，但PET成像却显示，该药的多巴胺效应相对比较温和。SNRIs类药物文拉法辛在很高的剂量下具有轻度的DA能效应，而SSRIs类药物舍曲林在高剂量下也可抑制DA能再摄取。

　　若希望强调DA能效应，则需要联用神经兴奋剂或第二代抗精神病药，例如低剂量的阿立哌唑。

　　去甲肾上腺素（NE）

　　NE与精力下降及注意力集中问题相关。NE减少，尤其是前额叶皮质处的NE减少，可能导致警觉性、注意力集中、决策及信息处理方面的问题。上述症状可见于ADHD及抑郁患者中。

　　多种药物可以升高NE水平。三环类抗抑郁药（TCAs）主要作用于NE能；对于大部分TCAs而言，其对NE再摄取抑制的选择性高于5-HT。新型抗抑郁药中，安非他酮及SNRIs具有NE能效应。

　　5-羟色胺（5-HT）

　　存在5-HT功能异常的患者可能表现出悲哀、伤感、罪恶感或自杀倾向。5-HT能通路与NE能位于同一位置。存在强烈负性情感的患者可能存在5-HT能低下，进而无法发挥对负性情感的抑制作用。

　　很多药物可增强5-HT能活性，最常使用的一类药物为SSRIs。

　　然而，临床实际情况往往更加复杂，如：

　　病例

　　P先生，69岁，丧偶，因失眠、坐立不安、易激惹、体重下降、注意力难以集中及便秘来诊。他一方面否认存在自杀观念，而另一方面却又在询问是否还值得活下去，因为他在做生意时犯了一个错误，导致其损失了10万美元。他的子女确信这一事件导致了其父亲的心境改变，尽管他其他的生意进展顺利。P先生目前处于对立、消极和愤怒的状态。

　　P先生无精神疾病史，也未表现出显著的躁狂、焦虑障碍、进食障碍或物质使用障碍。他的状况满足DSM-5重性抑郁诊断标准，但对于一种常用SSRI及一种常用SNRI足量足疗程治疗无应答。在转诊至精神科医师处、去甲文拉法辛滴定至200mg/d后，P先生的病情仍无显著改善，医师随即加用了米氮平，并滴定至45mg/d。

　　复诊时，P先生表现显易激惹及紧张，持续诉说其过往的经济失败、需要自己承担的药费及便秘问题。精神科医师怀疑其可能掺杂有妄想信念，随即停用米氮平，加用了低剂量的阿立哌唑。

　　阿立哌唑5mg/d及10mg/d时对P先生的帮助微乎其微；然而，一加量至15mg/d，P先生即显得不再那么紧张和焦虑，睡眠也得到了改善。加量至20mg/d时，他承认自己“在经济生活方面并没有那么失败”，“单笔生意损失并不代表着彻头彻尾的失败”。他认识到自己有足够多的钱，完全可以安然退休，无后顾之忧。他不再抱怨自己的消化道及药费问题。

　　数周后，P先生的症状消失，此时用药方案为去甲文拉法辛200mg/d+阿立哌唑20mg/d。

　　讨论

　　在阿立哌唑加量至治疗精神病的剂量之前，P先生的抑郁对治疗始终无应答。从临床角度而言，他确实存在一些难以被事实所驱散的固着信念，其最终诊断为MDD重度发作，伴精神病性特质。P先生最初看起来是一个难治性抑郁病例，但对阿立哌唑增效治疗应答相当理想，而阿立哌唑是针对其精神病性妄想而使用的。如果更早地将患者认知层面上的问题定性为精神病性症状，P先生的症状或许可以得到更快的缓解。

　　治疗过程中，两种抗抑郁药可通过不同机制升高NE及5-HT水平，但对P先生而言并不足够：他所罹患的可能是一种特殊的情感障碍形式，对抗抑郁药治疗较少产生应答。事实上，对于P先生而言，阻断D2受体以消除抑郁中的精神病性组分，而非激活DA能，是获得较为完全的抗抑郁效应的必由之路。

　　目前，尚无第二代抗精神病药被专门批准治疗MDD伴精神病性特质。然而，从上世纪80年代开始，我们已经知道，此种MDD对包含有抗精神病药的治疗方案应答更佳，优于抗抑郁药单药治疗。本例患者对SRIs单药治疗应答不佳，提示5-HT能异常并非其抑郁的主因，也必然不是其精神病的病因。因此，其精神病在理论上与其边缘系统DA活动增强相关。