中等剂量抗精神病药疗效不佳：加量还是观察？

　　对于中等剂量（利培酮3mg/d或奥氮平10mg/d）治疗应答不佳的患者，加量（利培酮6mg/d或奥氮平20mg/d）治疗4周并不能显著改善症状及功能指标。

　　然而，对于基线时奥氮平血药水平较低者而言，其加量后的PANSS阳性症状子量表减分更为显著。

　　由于个体差异，口服剂量并不等同于真实的抗精神病药暴露量，无血药水平指导的剂量调整只能是盲人摸象。

　　基于固定剂量下的临床研究及脑影像学证据，抗精神病药往往拥有一个推荐剂量范围，如奥氮平10-20mg/d，利培酮2-6mg/d。对于绝大部分患者而言，这一剂量范围足以涵盖治疗需求。

　　然而，若推荐范围内的较低剂量（如利培酮3mg/d）疗效不佳，相比于继续等待，增加至较高剂量是否真能带来期望中的进一步获益？这一问题看上去很简单，实则不然。现有证据集中于氟奋乃静、氟哌啶醇、喹硫平和齐拉西酮等少数药物，且涉及血药浓度的研究仅有一项。考虑到药代动力学参数的巨大个体差异，目前的证据并不足以支持高质量的临床决策。

　　在这一背景下，日本庆应义塾大学HitoshiSakurai博士等开展了一项为期4周的随机双盲对照研究，旨在探讨以下课题：针对中等剂量利培酮或奥氮平治疗效果不佳的精神分裂症患者，为了取得更好的疗效，是增加剂量还是原剂量等待？研究发表于10月的JClinPsychiatry。

　　研究方法

　　研究入组标准包括：1、满足ICD-10精神分裂症、分裂情感性障碍或持久的妄想性障碍诊断标准；2、已在临床情境下使用奥氮平10mg/d或利培酮3mg/d治疗≥4周；3、PANSS总分≥60，CGI-S严重度≥3，且大体功能（GAF）≤70分；4、年龄≥20岁；5、可签署知情同意。排除标准包括：1、过去4周内联用其他抗精神病药；2、既往对奥氮平20mg/d或利培酮6mg/d应答不佳或不能耐受；3、存在活跃的自杀意象或曾经自杀未遂；4、存在严重躯体疾病。

　　受试者被随机分入加量组（利培酮6mg/d，奥氮平20mg/d）及维持原剂量（利培酮3mg/d，奥氮平10mg/d）组，并接受了为期4周的观察；若病情需要，可联用劳拉西泮、唑吡坦及比哌立登（抗胆碱药）。研究主要转归包括PANSS,CGI-S,GAF,Simpson-Angus锥体外系反应量表等。研究者同时采集了受试者在基线及4周后的利培酮、9-羟利培酮、奥氮平的血药水平，以探讨血药浓度与病情变化的相关性。

　　113名符合入组标准的受试者中，有103名被随机分入加量组（n=52）及维持组（n=51）。

　　主要发现

　　1、研究完成率方面，维持组（44/51，86.3%）显著高于加量组（36/52，69.2%，P=0.038）；导致脱落的药物不良反应包括镇静、静坐不能、吞咽困难、直立性低血压及呼吸困难（加量组，共12人）及静坐不能（维持组，共1人）。

　　2、疗效方面，除意向分析中的PANSS阳性症状子量表得分改变这一指标外，维持组与加量组在其他症状及功能转归方面均无显著差异。

　　3、增量组中，基线奥氮平血药浓度与PANSS阳性症状减分存在显著负相关（P=0.042）；维持组中，基线抗精神病药水平与PANSS总分及子量表减分无显著相关性。

　　4、针对用药＜6个月的患者进行亚组分析，发现维持组的完成率显著高于增量组（95.0%vs61.1%），但在按方案（PP）分析中，增量组的治疗应答率显著高于维持组（54.5%vs15.8%，P=0.041）。

　　讨论

　　从群体水平上观察，在症状及功能的改善方面，加量组均不显著优于维持组，且前者的完成率甚至显著劣于后者；另外，基线奥氮平血药水平较低者的PANSS减分更为显著。上述发现对加量带来进一步获益的观念构成了挑战，但也提示血药浓度较低的一些个体有望从加量中获益。

　　基于上述结果，除加量外的其他治疗策略或许有用武之地，包括换药或联用其他药物增效。然而，这一结论仍需谨慎解读：奥氮平10mg/d或利培酮3mg/d时，大部分患者的受体占有率非线性模型已进入平缓的部分，可大致理解为疗效已达到平台；但由于个体差异，部分患者在大部分人的有效剂量下并未达到适宜的血药浓度，这些患者可能天生即需要较高的、可能超出一般推荐范围的剂量，以达到治疗所需血药浓度及受体占有率。

　　另外，尽管抗精神病药针对阳性症状的疗效相当确切，但针对其他症状域的疗效却相对有限，甚至可能加重阴性及认知症状。本项研究结果的另一种解读形式是，两组均可有效改善阳性症状，但阴性症状及其他问题构成了“天花板效应”。

　　总而言之，研究者并未发现增量优于维持治疗的充分证据。然而，我们也不能简单下定论：「疗效不好时也不应该加量」；事实上，本项研究强调了药物水平监测的重要性：「存在阳性症状，且血药浓度较低者，可考虑加量」。毕竟，口服剂量并不等同于抗精神病药的实际暴露情况。没有血药浓度的指标，治疗决策无异于盲人摸象，至少本项研究的结果如此。