精神科使用二甲双胍：副作用须知

　　二甲双胍的胃肠道副作用很常见，包括恶心、呕吐、上腹部不适、胀气和腹泻等。滴定加量、与餐同服及使用缓释剂型可降低相关风险。

　　乳酸性酸中毒是二甲双胍罕见而严重的副作用。应避免针对肝、肾、心脏功能受损及存在其他危险因素的患者使用二甲双胍。

　　二甲双胍可影响维生素B12的吸收，久而久之可导致B12水平的下降甚至缺乏。长期使用二甲双胍的患者需每年检测血清B12水平，或者更简单：每年肌注一次B12。

　　二甲双胍为一线降糖药，与苯乙双胍（降糖灵）同属双胍类药物。该药可通过减少肠道糖吸收及肝糖合成、增加胰岛素敏感性等机制发挥降糖作用，其中一些机制在近年来才逐渐为人们所知。重要的是，二甲双胍很少引发低血糖，使之成为很多非内分泌科医生的控糖利器。然而，药物安全性仍是临床永恒的话题。

　　印度国立精神卫生及神经科学研究所ChittaranjanAndrade博士针对精神科使用二甲双胍的安全性问题展开了探讨，文章发表于11月的JClinPsychiatry，以下为主要内容：

　　对于使用抗精神病药的成人甚至儿童患者而言，二甲双胍已逐渐成为防治体重增加、2型糖尿病、代谢综合征及其他代谢问题的重要选择：

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　　然而，精神科医师仍应警惕该药常见及罕见的副作用，并及时加以处理。

　　胃肠道副作用

　　二甲双胍的胃肠道副作用主要包括恶心、呕吐、腹部不适、胀气及腹泻，已为人们所熟知，故篇幅从简。上述副作用大约发生在四分之一的服药患者中，甚至导致5%的患者中断治疗。

　　通过滴定加量、与餐同服及使用缓释剂型，可降低上述副作用的风险。

　　乳酸性酸中毒

　　相对于胃肠道副作用，精神科医师对二甲双胍的罕见副作用——乳酸性酸中毒（lacticacidosis）的了解相对较少。苯乙双胍（双胍类药物的原型）于上世纪50年代进入市场，于70年代后期从大部分国家撤市，原因即在于该药与乳酸性酸中毒的相关性：后者的死亡率高达50%。

　　与苯乙双胍不同，二甲双胍发生乳酸性酸中毒的风险很低，每十万人年大约发生3-10例。二甲双胍之所以拥有这一优势，一方面可能在于其自身风险原本就低，另一方面在于其产品标签较为保守，导致医生在用药时采取合理的谨慎态度，避免将该药用于高危患者。

　　二甲双胍升高血乳酸盐水平的效应呈剂量依赖性，一般情况下不具有临床意义，除非二甲双胍的血药浓度显著升高。这一现象多发生于严重肾疾病患者中，肾小球滤过率受损导致二甲双胍在体内蓄积。乳酸性酸中毒的风险则随着乳酸水平的病理性升高而升高，通常发生于呼吸或心脏问题造成缺氧，导致乳酸生成过多时；或罹患严重肝脏疾病，导致乳酸清除率病理性下降时。

　　二甲双胍相关乳酸性酸中毒的高危因素

　　乳酸性酸中毒的症状无特异性，但发展很快，包括快速而表浅的呼吸、腹部不适、肠功能紊乱、肌痛、困倦、疲劳、虚弱及全面的萎靡不振。除针对诱因的治疗外，纠正酸中毒及降低二甲双胍的血药浓度至关重要；若怀疑二甲双胍蓄积，常需进行透析。

　　维生素B12

　　二甲双胍可影响维生素B12的吸收。然而，维生素B12的水平可在数月至数年内维持在正常范围，直到肝内的存量耗竭。已有确切证据显示，长期使用二甲双胍治疗与维生素B12水平较低甚至缺乏相关。

　　例如，一项严格的meta分析纳入了6项随机对照研究，共610名受试者，接受了为期6-208周的二甲双胍治疗。结果显示，二甲双胍降低维生素B12水平的效应呈剂量依赖性；另外，无论适应证是糖尿病还是多囊卵巢综合征，疗程＜3年还是≥3年，针对亚组的分析与整体样本趋势类似。

　　临床意义

　　维生素B12水平较低与一系列并发症相关，包括高同型半胱氨酸血症，外周性神经病，巨幼细胞性贫血，以及包括抑郁及可逆性痴呆在内的精神障碍。

　　值得注意的是，由于糖尿病是二甲双胍最常见的适应证，而糖尿病的一个重要并发症正是外周神经病变，因此对于存在神经病变的糖尿病患者而言，大家往往将注意力放在糖尿病上，而二甲双胍相关的B12缺乏则成为漏网之鱼。这其实是一个很严重的临床问题，因为外周神经病变先于贫血出现，且神经病变往往不可逆。至少一项研究复制了二甲双胍与神经病变的相关性。

　　管理

　　长期接受二甲双胍治疗的患者应每年评估B12水平；事实上，这个建议早在上世纪70年代就已经有了。然而，当时B12测定尚未普及，价格昂贵，且存在假阴性可能。另外，存在亚临床B12缺乏性疾病的患者中，有50%的人B12水平正常，而测定甲基戊二酸和同型半胱氨酸可能是更好的办法：上述两种物质的水平在B12缺乏早期即可上升。

　　尽管每天口服含有B12的保健品或可降低B12缺乏的风险，但并不能保证这个办法是有效的，尤其是在患者罹患糖尿病时。作为替代方案，口服含钙膳食补充品或可减轻二甲双胍相关B12吸收受损。然而，除非确有适应证，如更年期后妇女，否则增加含钙的补品将增加处方的复杂性，进而升高用药错误及治疗依从性不佳的风险。

　　考虑到筛查和治疗的种种复杂因素，最简单的方法或许是每年肌注一次维生素B12（1mg）。此举可补充肝内储存的B12，且足以维系一年。B12过量并不足为患：B12为水溶性，过量后可随尿液排出。