何时联用抗精神病药？如何联用？

　　对于此前抗精神病药单药治疗效果欠佳或不能耐受的患者，可考虑联用抗精神病药。

　　尽管疗效证据并不一致，但氯氮平+利培酮的联用方案或可为难治性患者带来获益。

　　尽管安全性证据同样不一致，但多项包含氯氮平或阿立哌唑的研究显示，联用抗精神病药的总体耐受性良好。

　　针对难以换药的患者，在现有抗精神病药的基础上联用阿立哌唑或可改善特定副作用。

　　病例

　　患者C先生，31岁，罹患精神分裂症7年，治疗为奋乃静24mgbid。此次因妄想再发入院，主要临床表现包括援引观念及被害妄想，伴情感平淡及间歇性自杀观念。患者既往使用过的抗精神病药包括阿立哌唑、奥氮平、帕利哌酮、氟哌啶醇和齐拉西酮，但疗效或/和耐受性均不理想。

　　考虑到难治性的特点，患者换用氯氮平400mg/d，其症状有所减轻，但出现剂量依赖性流涎。在此情况下，医疗团队并未调整氯氮平，而是在其基础上联用利培酮1mg/d。患者的精神病性症状及功能水平进一步改善，自知力恢复，直至能够识别妄想，并使用心理治疗中习得的技能加以应对。

　　讨论

　　抗精神病药联用（Antipsychoticpolypharmacy,APP）指同时使用两种或两种以上抗精神病药，这一做法在精神科仍存在争议。不同研究的数据存在差异，联用抗精神病药在日常实践中的比例最高可达40%。

　　尽管有时抗精神病药带来临床改善可能需要长达16周的时间，但迫于内外部压力，医生往往更期待4周之内出效果。此时，抗精神病药可能由于治疗时长不够而被判定为无效，导致过早联合其他抗精神病药。调查显示，联用第一代和第二代抗精神病药的情况最为常见。

　　部分指南建议，在若干次抗精神病药（包括氯氮平）单药治疗失败后，可考虑多药联合；然而，一些指南对联用抗精神病药持“不支持，不反对”的中庸态度，因为目前尚无足够的疗效及安全性证据。即便推荐联用，联用方案往往也包含氯氮平，因为其他联用方案尚缺乏高等级的证据。事实上，针对抗精神病药联用安全性及疗效的证据莫衷一是，且很多为个案报告及非对照研究。

　　如何联用

　　目前，包含氯氮平和阿立哌唑的抗精神病药联用方案拥有相对较好的证据，其中前者主要基于提高疗效的目的，而后者则旨在改善副作用。

　　氯氮平

　　包含氯氮平的抗精神病药联用方案的证据等级相对较高，其中氯氮平+利培酮的组合是研究最多的，也是较为合理的第一选择。即便如此，针对两者联用的RCTs结果同样混杂，未提供结论性的证据。

　　例如，一项研究显示，相比于氯氮平单药治疗，氯氮平+利培酮治疗实现BPRS减分≥20%的需治数（NNT）为4。相关研究中，利培酮的平均剂量为4mg/d，但还是鼓励使用最低有效剂量。

　　总体而言，抗精神病药联用的耐受性总体尚好，但副作用的风险也有所升高，包括镇静、锥体外系反应、高催乳素血症、性功能障碍、认知损害、抗胆碱能效应、高脂血症及糖尿病。证据显示，相比于单用氯氮平，联用利培酮后镇静、高催乳素血症和空腹血糖升高的风险更高。

　　阿立哌唑

　　阿立哌唑是一种D2受体部分激动剂。证据显示，联用该药可改善其他抗精神病药所导致的高催乳素血症。例如，一项研究纳入了56名使用氟哌啶醇且存在高催乳素血症的患者，部分患者联用30mg/d阿立哌唑，其他患者联用安慰剂。结果显示，前者催乳素水平恢复正常的比例达88.5%，而这一数字在后者中仅为3.6%。此外，针对使用氯氮平及奥氮平患者的两项RCT显示，联用阿立哌唑可有效改善体重及代谢问题。

　　因此，针对伴有抗精神病药所导致的、存在症状的高催乳素血症及代谢副作用，或难以轻易更换抗精神病药的患者，联用阿立哌唑是合理的选择。

　　何时开始？

　　大部分指南建议，只有在至少两种抗精神病药治疗失败后才考虑使用氯氮平。对于使用氯氮平3个月后应答仍不充分者，在氯氮平的基础上联用另一种抗精神病药是合理的。以下情况可考虑不包含氯氮平的联用方案：

　　患者未能从氯氮平治疗中获益；

　　患者拒绝使用氯氮平；

　　存在使用氯氮平的禁忌症；

　　联合用药的目的为改善另一种抗精神病药的副作用。

　　尽管有研究显示，抗精神病药在治疗初期的应答可预测日后的疗效，但无论如何，足量足疗程的治疗可减少很多不必要的联用。

　　总结

　　临床实践中，即便疗效和安全性证据并不一致，但抗精神病药联用的确是很常见的现象。氯氮平联用利培酮是目前证据相对充分的治疗选择。尽管联用抗精神病药的总体耐受性尚可，但现有证据提示，应将其应用限制在那些对单药治疗（包括氯氮平）应答不充分的患者。联用阿立哌唑则可改善其他抗精神病药的高催乳素血症及代谢副作用。

　　无论如何，足量足疗程都是值得推荐的正确理念，有助于减少不必要的联用。若联合治疗未能提供足够的治疗应答，或缺乏明确适应证，则考虑换回抗精神病药单药治疗。