重复经颅磁刺激的抗抑郁和抗焦虑效应

　　经颅磁刺激是一种非侵入性局部技术，能直接刺激皮质神经元[1]。这里综述经颅磁刺激的作用原理、不良反应、治疗抑郁症和焦虑障碍的效应。

　　一.作用原理

　　⒈物理特征：按照法拉第法则，电场改变引起磁场改变，磁场改变引起附近导体产生电流【2】。经颅磁刺激是在头皮上放一小型绝缘电线圈，一组电容器向该线圈间歇性快速放电，线圈中电流转化为脉冲性磁场，磁场强度约为1.5特斯拉达数毫秒(相当于一次标准的核磁共振)，磁场能穿透线圈下3厘米。因头皮和颅骨基本是非导体，故磁场穿透这些组织而不被衰减【2】，引起皮质神经元去极化、作用电位和电流，刺激和破坏脑活动【3】。

　　⒉激活范围：8字形电线圈比其他电线圈引起更大的局部磁场，故一般都用8字形电线圈【3】。8字形线圈是扁平的，在头皮上有支点，与中线位置呈45度角，与中央沟垂直，引起皮质电流从后往前流动。小型8字形线圈能刺激皮质广度3平方厘米，深度2厘米。

　　⒊兴奋和抑制机制：rTMS能激活中间神经元，当激活兴奋性中间神经元(如谷氨酸神经元)时，引起皮质兴奋;当激活抑制性中间神经元(如γ-氨基丁酸神经元)时，引起皮质抑制【2】。

　　⒋脉冲种类：脉冲性磁场包括单脉冲、双脉冲或系列脉冲，单脉冲(<1赫兹)与双脉冲常用于神经科诊断，而系列脉冲亦称重复经颅磁刺激(repeatedTranscranialMagneticStimulation,rTMS)【4】，对抑郁症和焦虑障碍有治疗作用。

　　⒌参数：rTMS有3个磁场参数：一是强度，当rTMS运动皮质的脉冲逐步增至对侧拇指出现抽搐时，作为激动个体运动区的最小磁量，定为运动阈值，用运动阈值磁量百分率表示磁场强度，百分率越大，强度越高。磁场强度过高能增加不良反应率(如头痛、头皮痛)，磁场泛化，可能影响不相关的脑区[5]，而磁场强度过低则疗效不足[2]，磁场强度应根据线圈到皮质的距离而调整，目的是使疗效最大化和不良反应最小化[2];二是频率，>1赫兹为高频，高频rTMS能增加局部脑代谢，有激动效应，用于治疗抑郁症和创伤后应激障碍[6]，≤1赫兹为低频，低频rTMS能降低局部脑代谢[1，5]，有抑制效应，用于治疗惊恐障碍和广泛性焦虑症;三是脉冲数，每次治疗达1200～3000个脉冲数。

　　⒍作用部位和疗程：线圈安放的部位不同，激活的神经细胞群也不同，在运动皮质，从矢状旁侧水平将线圈前移5厘米，就到了前额皮质【4】，刺激前额皮质能治疗抑郁症和焦虑障碍。rTMS急性期治疗是每周5次，共6周(计30次)，疗程不足则倾向疗效较差。

　　二.不良反应

　　rTMS可见5种不良反应。

　　⒈癫痫发作：高频rTMS能兴奋大脑皮质，诱发癫痫。在预先神经科筛查和控制赫兹频度后，可降低癫痫发作率，发作率不到1/10000，类似抗抑郁药所引起的癫痫发作率。

　　⒉头痛：rTMS可增加5-羟色胺(5-HT)能，像服选择性5-HT回收抑制剂一样引起头痛，头痛率10%，一般为轻度，持续几小时，服扑热息痛有效。

　　⒊头皮痛：rTMS刺激头皮肌肉，引起头皮肌肉抽搐，表现头皮痛，程度轻，限于治疗开始时。

　　⒋噪音：rTMS每次发出磁脉冲时有咔嗒声，为避免噪音，病人做rTMS时戴上耳塞或耳机。

　　⒌诱发躁狂：高频rTMS增加多巴胺能，可诱发躁狂，已有rTMS诱发躁狂的报告【4】。

　　Lam等(2008)再分析了1092例病人，rTMS比假装治疗的不良反应撤药率略有增加(2%∶1.5%)【7】，说明该治疗总体安全，耐受良好。

　　三.抗抑郁

　　㈠机制和疗效

　　⒈发生机制：重性抑郁症的左前额皮质兴奋不足，右前额皮质兴奋过强，证据是左脑中风病人比普通人的抑郁症率高得多，右脑中风病人比普通人的躁狂症率高得多。影像研究证明，重性抑郁症的左前额皮质背外侧部活性较低，右前额皮质背外侧部活性较高[2]。

　　⒉治疗机制：高频(10赫兹)rTMS左前额皮质背外侧部和低频(1赫兹)rTMS右前额皮质背外侧部能抗抑郁，重性抑郁症经rTMS后，兴奋性过低的左前额皮质和兴奋性过高的右半球正常化[2]。最后，当10赫兹rTMS右前额皮质背外侧部时，增加右前额皮质兴奋性，出现心绪不良[2]。

　　⒊增加有效率和缓解率：由企业发起的一项大型、多中心、双盲、单一治疗研究，收集325例不用药的中度难治性重性抑郁症病人，随机分配用rTMS或假装治疗，使用运动阈值磁量的120%，频率10赫兹，每次3000个脉冲，每周做5次，共6周，可估价病人301例，结果显著改善24项汉密尔顿抑郁量表(HAMD-24)分，增加Montgomery-Asberg抑郁量表【MADRS】和HAMD-24评定的有效率和缓解率【4】。

　　⒋对中度难治性抑郁有效：164例既往用1种抗抑郁药无效的病人，用rTMS的效量为0.83，但137例用2～4种药物无效的病人再用rTMS，则很少有效，故美国食品药品管理局(FDA)批准神经之星rTMS仪治疗1种抗抑郁药无效的重性抑郁症成人。

　　⒌低频rTMS右前额皮质：Klein等(1999)给70例抑郁症病人双盲随机分配用1赫兹rTMS右前额皮质或假装治疗，治疗2周发现，rTMS组比假装治疗组有效(定义为HAMD分值下降50%以上)率高(49%：25%)【2】。

　　㈡影响疗效的因素

　　⒈疗程不足则疗效较差：Lam等(2008)再分析至少一种抗抑郁药难治的抑郁症病人，共24篇随机对照研究(1092例病人)，多数研究只治疗1～2周，仅5篇研究治疗3周以上，结果rTMS比假装治疗中度增加有效率(25%∶9%)和缓解率(17%∶6%)，效量0.48,接近0.5的中度效量，效量较低可能与疗程不足有关。Fitzgerald等和O’Reardon等报告，rTMS治疗4～6周以上优于治疗2～4周的疗效，当rTMS治疗延长至12周时，有效率再增加20%[2]。一项再分析比较了近年和早年rTMS前额区治疗抑郁症的研究，发现近年比早年的研究使用的rTMS次数多(≥20次∶10次)，抗抑郁疗效好【8】。

　　⒉磁量不影响效量：Schutter等(2009)再分析了30篇随机对照研究，1164例重性抑郁症病人，平均49岁，rTMS组难治性抑郁症率为74%，假装治疗组该率为72%，结果发现，运动阈值磁量<100%与100%～120%的效量无显著差异【9】。

　　⒊疗效预测：Daskalakis对60例难治性抑郁症病人(54例重性抑郁症，6例双相抑郁症)用单脉冲rTMS估价皮质兴奋性，结果发现，右半球兴奋性与症状严重度(由Beck抑郁自评问卷和简明精神病量表评定)呈正相关，左运动皮质兴奋不足预示rTMS疗效较差，特别是忧郁症状突出的病人[2]。

　　㈢比较

　　⒈比抗抑郁药：Demitrack和Thase最近综述发现，rTMS治疗难治性抑郁症类似抗抑郁药和不典型抗精神病药强化的疗效【4】。美国FDA最近表明，针对标准抗抑郁药治疗无效、不能耐受或除电抽搐治疗就没什么办法的难治性抑郁症，rTMS是一种可选疗法。目前，加拿大和以色列也接受rTMS为难治性抑郁症的标准疗法[1]。

　　⒉比电抽搐治疗：Grunhaus等(2000)在40例重性抑郁症病人中比较了rTMS和电抽搐治疗，发现纯抑郁症病人用rTMS与电抽搐治疗效果相似【2】，而精神病性抑郁症病人用rTMS比电抽搐治疗的效果差。

　　⒊左侧高频与右侧低频：Fitzgerald等(2003)给60例难治性抑郁症病人双盲随机分配用高频(10赫兹)rTMS左前额皮质背外侧部、低频(1赫兹)rTMS右前额皮质背外侧部或假装治疗，每组20例，这些病人对多种抗抑郁药(5.7±3.4)无效，治疗4周，两个活性组的MADRS分比疗前改善(48.0±17.9)%，比假装治疗组为优【2】。

　　四.抗焦虑障碍

　　Berkowitz等(2007)提出，惊恐障碍、创伤后应激障碍(PTSD)和恐怖症的右前额皮质活性低下，杏仁核/边缘系统活性亢进，理论上讲，高频rTMS右前额皮质增加其代谢，对惊恐障碍、PTSD和恐怖症有效。相反，广泛性焦虑症和强迫症的右前额皮质功能亢进，低频rTMS右前额皮质抑制其代谢，对广泛性焦虑症和强迫症有效[1]。

　　㈠惊恐障碍

　　⒈惊恐发作机制：LeDoux等(1988)和Davis(1992)用以杏仁核为核心的神经环路解释“内在的害怕反应”。具体是输入的感觉刺激经丘脑前部传至杏仁核外侧核，由杏仁核外侧核传至杏仁核中央核，中央核刺激下丘脑外侧部，激活交感神经系统;刺激室旁核，激活下丘脑-垂体-肾上腺轴;刺激中脑导水管周围灰质，引起极冷感;刺激蓝斑，提高学习能力、血压和心率;刺激旁臂核，引起呼吸困难;刺激桥体尾部网状核，提高躯体反射[1]。

　　惊恐障碍病人的杏仁核把增加二氧化碳和乳酸看作窒息的征兆，引起过度通气，过度通气引起低碳酸血症，低碳酸血症增加外周感觉和运动神经元的兴奋性，抑制中枢的γ-氨基丁酸神经元，引起皮质脱抑制[1]，增加Na+通道的传导，增加皮质兴奋性。

　　⒉期待性焦虑机制：惊恐发作的体验在海马留下记忆，当后来回到惊恐发作场景或跑步后心率加快时，会联想到上次的惊恐发作，或仅仅是回想起上次的惊恐发作，就能刺激杏仁核，引发期待性焦虑，杏仁核的激动能抑制前额皮质内侧部/眶部，引起病人恐怖性回避相应环境或活动[1]。

　　⒊低频rTMS有效：Mantovani等(2007)尝试性研究报告，6例惊恐障碍共患抑郁症的病人用1赫兹rTMS右前额皮质背外侧部，治疗2周，5例惊恐症状改善，这种改善持续6个月【1】。

　　⒋难治性病人无效：Prasko等(2007)给15例5-HT回收抑制剂难治性惊恐障碍病人添加1赫兹rTMS或假装治疗，使用运动阈值磁量的110%，治疗10周，两组疗效无显著差异【1】。

　　理论上讲，是高频rTMS右前额皮质治疗惊恐障碍，而实际上，用的是低频rTMS右前额皮质治疗惊恐发作，理论与实践不一致。有可能是低频rTMS的磁量较大，泛化抑制了右前额皮质后下方的杏仁核，从而改善惊恐发作。

　　㈡PTSD

　　⒈神经成像：Freeman等(1998)用质子核磁光谱调查表明，PTSD病人的右半球N-乙酰-L-天门冬氨酸比肌酸酐的比率比左半球低，比对照组也低[1];正电子发射扫描和功能性核磁共振研究提示，PTSD病人的杏仁核功能亢进。

　　⒉病理生理：前额皮质内侧(特别是扣带皮质前部)经γ-氨基丁酸中间神经元抑制杏仁核活性，促进害怕消退。当前额皮质内侧或γ-氨基丁酸中间神经元功能减退时，杏仁核谷氨酸神经元脱抑制性兴奋，引起自律性唤醒，夸大焦虑反应，谷氨酸的兴奋性中毒导致长期作用电位，创伤性回忆久久不能消退[1]。

　　⒊高频刺激：Cohen等(2004)最近做了一项双盲随机、假装治疗对照研究，给24例PTSD病人用1赫兹、10赫兹rTMS右前额皮质背外侧部或假装治疗，每天1次，2周做10次，结果发现，10赫兹比1赫兹rTMS或假装治疗明显改善PTSD核心症状(反复体验、回避)[1]。

　　㈢社交恐怖症

　　新颖性探索与皮质静止期持续时间(皮质抑制的指标)呈正相关，社交恐怖症病人的新颖性探索比正常对照者低，提示其皮质抑制功能低，兴奋性高。理论上讲，低频rTMS抑制皮质兴奋，治疗社交恐怖症有效，但实际缺乏相应资料。

　　㈣广泛性焦虑症

　　功能性核磁共振对广泛性焦虑症的研究指出，对不确定性有重度焦虑反应的病人激活额叶或边缘区，而仅有轻度焦虑反应的病人失活额叶和边缘区。一个开放标签初步研究给10例广泛性焦虑症病人用低频rTMS前额皮质，使用运动阈值磁量的90%，显著改善焦虑症状【1】。

　　㈤抗强迫

　　⒈δ暴发性经颅磁刺激：最近，Huang等开发了一种50赫兹低强度的δ暴发性经颅磁刺激。当持续性δ暴发性刺激时，抑制运动皮质兴奋;当间歇性δ暴发性刺激时，提高运动皮质兴奋。

　　⒉治疗机制：强迫症的右前额皮质功能亢进，持续性δ暴发性刺激抑制右前额皮质，改善强迫;抑郁症的左前额皮质功能低下，间歇性δ暴发性刺激激动左前额皮质，改善抑郁【10】。

　　⒊病例报告：Wu等报告1例难治性强迫症共患重性抑郁症的病人，用δ暴发性刺激强化治疗有戏剧性改善。

（实习编辑：潘炽彬）