智力低下的诊断

　　智力低下（mentalretardation，MR），又称精神发育迟滞、智力落后或智力障碍，是小儿神经系统疾病最为常见的症状，也是儿童各类残疾中发病率最高、危害性最大的一种残疾。MR在学龄前期主要表现生长发育迟缓（developmentdalay，DD），在学龄期则主要表现为学习成绩差。MR的人群发病率约为1%-3%。我国人口基数大，智力低下的绝对人数多，1995年抽样调查报告证实我国儿童MR现患率为1.27%，对人口素质造成了严重的影响。MR病因十分复杂，主要包括遗传性因素、致畸性环境因素和围产期窒息等，病因诊断较为困难，随着社会的发展和医疗检测技术水平的提高，目前大约50%-80%的患者最终可得以明确病因。病因诊断明确的MR/DD患者中，以遗传性因素最为重要，约占50%-70%，主要包括染色体畸变、遗传综合征和遗传代谢病等。尤其近年来随着分子生物学检测技术的发展和多学科间合作的加强，越来越多与MR/DD相关的微小的染色体异常被发现。本文就遗传性因素所致智力低下的诊断进展作一简要综述。

　　1智力低下的定义与分级

　　智力低下有多种定义，但目前认识已趋向于一致。1985年WHO提出MR的定义：在发育期间一般智力功能明显低于同一年龄平均水平，同时伴有适应性行为缺陷，即对社会环境日常要求的适应能力有明显的缺陷。即目前公认并广泛应用的MR诊断的双重标准。

　　由于MR的定义主要由智力功能和适应能力这两方面决定，其分级也根据这两个方面来划分。按照患儿的智力商数（IntelligenceQuotient，IQ）/发育商数（developmentalquotient，DQ），可将MR分为轻度、中度、重度、极重度四个等级：0-6岁儿童采用DQ诊断标准：极重度DQ≤25，重度DQ～39，中度DQ～54，轻度DQ～75；＞6岁儿童采用IQ诊断标准：极重度IQ<20，重度IQ～34，中度IQ～49，轻度IQ～69。但需结合适应行为的评定结果予以综合判断。

　　习惯上将中度、重度、极重度MR统称为重度MR。重度MR约占MR的1/4～1/3，常于6岁以前起病，多数由遗传病或出生前因素等生物医学因素引起，常伴有面容畸形、癫痫等其他异常，更容易明确病因诊断。轻度MR约占MR的2/3-3/4，多由于社会心理文化因素引起，常见于经济较差的群体中，由于常无明显的临床症状，多数要到学龄期才被发现，病因诊断相当困难。

　　2智力低下的病因

　　智力低下的病因十分复杂，分类方法也多种多样。不同的分类方法对于临订床工作中进行MR的病因诊断有所帮助。目前国际上最为统一并广泛应用的分类法由WHO在1985年提出，共分为十大类：①感染、中毒；②脑的机械损伤和缺氧；③代谢、营养和内分泌疾患；④脑部结构性病变；⑤脑的先天畸形或遗传性综合征；⑥染色体畸变；⑦围生期其他因素；⑧伴发于精神病；⑨社会心理因素；⑩特殊感官缺陷及其他因素。

　　按照病因性质，可分为两大类：一类为生物医学因素，约90%，一类为社会心理文化因素，约10%。按病因的作用时间，可分为出生前、围生期和出生后三大类。按照有无明显的临床症状，分为两大类：①伴有临床症状的MR，多为重度，主要包括染色体病、遗传代谢病、其他疾病等原因所造成的神经系统后遗症等；②不伴有明显临床症状的MR，多为轻度及边缘型，多由于社会心理文化因素引起。

　　3遗传性因素所致的智力低下

　　遗传性因素主要包括染色体畸变、遗传综合征和遗传代谢病等，是MR/DD患者最主要的致病因素，在病因诊断明确的病例中约占50%-70%，尤以染色体数目或结构异常最为重要。尽管随着产前检查、遗传咨询工作的开展以及近亲结婚的减少，遗传性疾病患儿的出生数略有下降，但由于此类疾病治疗手段有限，故仍是重度MR最主要的病因。

　　虽然目前遗传性疾病治疗手段尚有限，多数预后较差，但少数IMD如苯丙酮尿症、肝-豆状核变性、甲基丙二酸尿症等通过早期干预可获得较为满意的疗效，故早期诊断、及时治疗仍可挽救一部分患儿。而对于无法医治的其他遗传性疾病患儿，早期明确诊断亦十分必要，病因明确后可对其家庭进行遗传咨询，开展相应的孕期筛查和产前诊断，从而减少残疾儿童的出生，对于减轻家庭和社会负担、提高人口素质具有重要的指导意义。因此，对于来就诊的MR/DD患儿，经详细询问病史、进行仔细的体格检查后，根据患儿的临床特点选择合适的实验室检查，早期明确病因诊断意义重大。

　　3.1染色体畸变

　　染色体的数目或结构异常所导致的疾病称为染色体病，又称为染色体畸变综合征。据报道染色体畸变在MR/DD患儿中所占比例最大，达4%-28%。染色体畸变常累及多个基因，故可累及多器官多系统的形态和功能，临床表现多样，除智力低下和发育落后外，常伴有多发畸形：如特殊面容、内脏及骨骼畸形。常见引起MR/DD的染色体畸变包括21-3体综合征、13-3体综合征、Turner综合征、5p综合征（猫叫综合征）、Prader-Willi综合征、Angelman综合征和脆性X综合征等。近年来关于脆性X综合征的文献报道最多，故在此以脆性X综合征为代表阐述此类疾病。

　　脆性X综合征（FragileXsyndrome，FXS）又称为Martin-Bell综合征，是一种发病率仅次于21-3体综合征的遗传性智力低下综合征，占遗传性智力低下综合征的30%。其致病基因称为脆性X智力障碍（FragileX-linkedmentalretardationtype1，FMR-1）基因，位于Xq27.3处，已于1991年由VerkerkAJ等定位克隆。当FMR-1基因5’端出现CGG重复序列异常扩增或CpG岛的异常甲基化等变异时，则引起此病。FXS发病的性别差异十分明显，据报道男性发病率约为1/1500，男女发率比例约为4~5:1，且男性患儿几乎全部表现为严重的智力低下，女性携带者仅30%表现为智力低下，且程度较轻。除智力低下外，尚可伴有长脸、大耳朵、大下颌、大睾丸等症状。FXS可通过细胞遗传学方法、Southern-blot杂交以及PCR确诊，更多的快速、简单、价格低廉的检测方法如血涂片FMR1蛋白快速抗体检测亦有报道。目前治疗在探索阶段，因此FXS的产前筛查十分重要。

　　总的来说，当MR/DD患儿出现以下情况时，应首选染色体检查：①合并先天畸形（如颅面部畸形、手足畸形、内脏畸形等）；②家族中有MR/DD患者；③母亲有不良生育史：如反复流产、死产、死胎等。

　　由于细胞培养、染色技术的提高，分子遗传学的不断进步，促进了染色体定位技术的发展。近年来，大量与MR/DD相关染色体异常疾病被发现，由于此类疾病的染色体异常通常较为微小，用常规染色体显带技术难以检测，故另起一节进行阐述。

　　3.2遗传综合征

　　近年来随着荧光原位杂交（fluorescenceinsituhybridization，FISH）、多重连接依赖探针扩增（multiplexligation-dependentprobeamplification，MLPA）、微阵列技术等一系列技术应用于染色体、基因检测，发现了许多常规光学显微镜不能检测出的染色体的微小缺失或重复，称为染色体微缺失或微重复综合征（microdeletionormicrorepetitionsyndrome）。

　　FISH技术利用荧光标记的核酸探针与目标核酸序列进行杂交，经洗涤后在荧光显微镜下检测，从而分析染色体的结构，可以发现一些微小的结构畸变，目前已被公认为染色体微缺失或微重复检测的金标准，但核酸探针的制作需要知道致病位点或可疑位点，无法对未知变异进行筛查。MLPA技术则利用探针和靶序列DNA进行杂交，之后通过连接和PCR扩增，其产物通过毛细管电泳分离和数据收集，然后采用软件对收集的数据进行分析，具有同时高效检测多个位点的能力，比FISH和Southern-blot等更具优势。随着微阵列技术分辨率的提高，Array-CGH、SNPArray等技术亦开始用于全基因组拷贝数变异（copynumbervariations，CNVs）的研究。此外，MLPA可以和微阵列芯片相结合，发展成为MLPA-微阵列技术，使得实验操作更加简便快捷，并可检测出更多微小的染色体畸变。因微阵列技术检测CNVs可发现多种变异，因此适应于对不明原因的MR/DD患儿进行筛查，有文献报道使用Array-CGH对不明原因的MR/DD患儿进行CNVs分析发现11.7%的患儿存在染色体微小畸变。

　　目前已经报道的染色体微缺失或微重复综合征有70余种，包括17q21.31微缺失综合征、3q29微缺失综合征、15q24微缺失综合征、2q32.3q33微缺失综合征、22q11.2微重复综合征、7q11.23微重复综合、17p11.2综合征、2q23.1微重复综合征、16p11.2微缺失综合征[36]等。相信随着检测技术的进一步发展，还将会有更多的染色体微小畸变将被发现。

　　3.3遗传代谢病

　　遗传代谢病（inheritedmetabolicdisorders，IMD）又称先天代谢性疾病（inbornerrorofmetabolism，IEM），是遗传性生化代谢缺陷的总称。IMD绝大多数均属于常染色体隐性遗传病，少数为常染色体显性遗传或性连锁伴性遗传，尚有少数为线粒体遗传。IMD都是罕见病，但此类疾病常对机体造成严重损害，尤其常在早期即累及神经系统，预后很差，常导致早期夭折、终身残疾，尤以智力残疾为最多。常见的引起MR/DD的IMD有：苯丙酮尿症、枫糖尿症、异戊酸血症、甲基丙二酸尿症、戊二酸尿症、戈谢病、尼曼-匹克病、肾上腺脑白质营养不良、肝-豆状核变性等。

　　由于IMD均为罕见病，故由其引起的MR/DD比例较低，占1%-5%。因此不能将血尿代谢筛查作为MD/RR诊断的常规检查。但当患儿合并以下表现：①顽固性惊厥；②黄疸、肝脾肿大、肝功能损害；③肌张力异常；④行为异常；⑤反复呕吐、腹泻，喂养困难，体重不增，体重下降，严重营养不良；⑥尿液颜色/气味异常，毛发异常；⑦小头畸形；⑧头部影像学示双侧基底节病变；⑨反复出现的严重代谢性酸中毒、低血糖、高血氨者，应考虑其为IMD高危患儿，进一步行血尿代谢筛查十分必要。国内外亦有不少对怀疑IMD的MR/DD患儿进行血尿代谢筛查的文献报道，其阳性检出率可达6%-18%。

　　IMD的确诊依赖于生化检查，即代谢物的测定和酶活性测定。气相色谱-质谱分析（gaschromatography-massspectrometry，GC-MS）和串联质谱分析（tandemmassspectrometry，MS-MS）已成为遗传性代谢病最重要的诊断手段之一。目前GC-MS可识别IMD的病种已多达数十种，尤其在有机酸代谢疾病（如丙酸血症、甲基丙二酸血症等），大大提高了筛查与诊断的效率，而MS-MS技术对脂肪酸代谢紊乱的诊断较GC-MS更有优势。两者互补可使诊断更为可靠。但许多IMD呈急性发作，间歇期可无明显异常代谢产物排出，此时行血尿代谢筛查可无明显异常，常需多次反复检测、多项检测联合应用才能确诊，因此其他方法如酶活性测定和分子生物学技术的联合应用也十分重要。

　　由于遗传代谢病大多为单基因遗传病，少数为线粒体基因遗传病，随着分子遗传学技术的发展，可结合DNA分析提供疾病突变的特征，通过上述的FISH、MLPA、Array-CGH、SNPArray等技术进行基因诊断，可提高IMD的诊断率，而且还可以检测出致病基因的携带者，通过遗传咨询指导优生，在遗传代谢病的预防方面有着重要的意义。相信随着社会的进步，在不久的将来，IMD的诊断会进入崭新的DNA水平诊断的新时期。

　　4结语

　　遗传性因素是引起小儿MR/DD特别是重度MR的最主要病因，严重危害着小儿的健康，给家庭和社会造成了沉重的精神和经济负担。早期诊断对于挽救部分患儿、进行遗传咨询、开展优生优育意义重大。随着社会经济文化的发展和分子生物学检测技术的进步，越来越多的染色体微小畸变被发现，越来越多的IMD的基因定位克隆和表达检测得以实现，因此积极开展多科室间的合作，根据患儿特点选择合适的实验室检查，提高MR/DD患儿的病因诊断率，对于减轻家庭和社会负担、改善人口素质均具有重要的意义。

(实习编辑:姚嘉熙)