新生儿呼吸暂停

(一)治疗
注意呼吸状况，有条件者可使用监护仪。呼吸暂停发作时应给弹足底托背等刺激，或用面罩接呼吸囊作加压呼吸，咽喉部有分泌物者应将其吸净。维持体温在正常范围，纠正低氧血症和酸中毒等。继发性呼吸暂停应及时针对原发病进行治疗。
1.呼吸暂停发作时的紧急处理 当监测仪报警时，应注意首先观察患儿而不是去看监测仪。若患儿有发绀或苍白,应立即给予刺激。反之，患儿四肢正在活动、面红及外周组织灌注充足，表明其情况不严重，那么在给予强刺激之前应进行仔细的检查。警报出现时，对患儿的表现，包括心率、发绀或苍白的出现以及需要刺激的方式及时间等作一记录。在危重患儿的床边应放置皮囊与面罩，以便在呼吸暂停发生时，进行紧急复苏。对呼吸暂停的紧急处理是恢复足够的通气，增加传入冲动，发作时给予患儿托背、弹足底或给予其他的触觉刺激，用摇动、轻拍打患儿的方式，对80%～90%的病儿有效，常能缓解呼吸暂停的发作，但是其缺点是需要专人守护。将患儿置于振动水床，可以通过增加前庭的位觉刺激而增加呼吸中枢的传感神经冲动，减少呼吸暂停的发作。
鼻咽有分泌物或胃内容物反流时，应轻轻吸引。在刺激无效的患儿，应给予面罩、皮囊加压通气，并采取以下措施：
(1)吸氧：氧浓度(FiO2)应与患儿正在使用的一致。
(2)调整氧浓度：若呼吸暂停发作持续严重，可将FiO2提高，但尽可能快降回原来水平。应用经皮氧分压监测仪或用脉搏氧饱和监测仪有利于FiO2的调整。
(3)防气道阻塞：面罩垂直置于患儿面部，头应轻度后仰，避免下颌承受向后的过度压力而造成气道阻塞。用一手指在下颌支后方轻推向上，使下颌骨前移。
(4)通气频率：用气囊加压通气时，肺扩张程度仅限于胸部抬起，应与患儿的生理性呼吸频率一致，直到恢复正常的呼吸及心率为止。
(5)避免寒冷刺激：通气时应避免寒冷刺激。
2.对反复发作的呼吸暂停的继续治疗 呼吸暂停反复、持续发作(即每小时发作2～3次)，伴有发绀及心动过缓，并需要频繁面罩气囊加压通气时，应给予药物治疗，以免增加继发性损害及危及生命。
(1)确定及治疗原发病因：患儿首次发作呼吸暂停时，应分析其可能存在的潜在病因。针对原发病进行治疗。一旦病因确定，应进行相应的治疗。低氧血症常见于许多新生儿心肺疾病如肺透明膜病、胎粪吸入综合征、持续性肺动脉高压、动脉导管开放和青紫型心脏病。如纠正低血糖和高胆红素血症，抗感染、保持呼吸道通畅，脱水、减低颅内高压等。应特别警惕胎龄34周以上的新生儿呼吸暂停发作的诱因。绝大多数情况下通过详尽的查询病史及体格检查，可排除大多数诱发因素，而仅需进行少量诊断性检查。然而，当患儿情况不好，应在培养结果未知之前给予广谱抗生素。
(2)治疗及预防低氧血症：应积极治疗呼吸窘迫综合征(RDS)、肺炎及心衰。输血使红细胞容积维持在40%以上，亦可减少呼吸暂停的发生率。若缺氧是造成呼吸中枢功能减退、周期性呼吸、呼吸暂停这一循环的原因，应增加FiO2，以减少呼吸暂停发生的频率及严重性。一些新生儿在PaO2为6.67～8kPa(50～60mmHg)这一正常范围会出现呼吸暂停，而PaO2达9.32～10.66kPa(70～80mmHg)时便不会出现。因此提高FiO2为0.25～0.30，使PaO2达9.32～10.66kPa(70～80mmHg)，可以有效地减少呼吸暂停的发作。在呼吸暂停发作开始时有充足氧供的患儿较氧供不足的患儿，其血氧不会急剧下降，因而较少发生心动过缓。极少需要持续高浓度供氧，一旦临床指征消失，应立即停止供氧。脉搏氧饱和度在90%左右，以防高氧血症。应避免以动脉穿刺时所测PaO2为据，因在穿刺过程中患儿的PaO2会降低。建议使用经皮血氧分压监测或脉搏血氧饱和度监测，以维持充足的氧合。
(3)控制温度及湿度：降低环境温度至中性温度的低限(即维持体表温度在36℃，而非通常的36.5℃)，已能提供足够的温度刺激以减少呼吸暂停的发作。同样地，保持患儿周围的湿度在50%～60%，可容许较低的外界温度，也可减少呼吸暂停的发作。但这些测量数据尚未进行随机选择临床试验。应仔细监测患儿复温过程，患儿的体温上升每30分钟不应超过1℃。
在小早产儿身体周围放置一隔热罩，可防止体温波动，减少辐射热丢失，并可防止呼吸暂停发作。
(4)避免触发反射：负压抽吸及置胃管时应小心。颈部过度屈曲，面罩下缘的压力及颏下受压，均会阻塞气道，引起呼吸暂停，应注意避免。避免对面部的寒冷及其他皮肤刺激。气囊加压通气时，应避免含氧量过高或使肺的过度扩张。
患儿俯卧位可能会有益。要确保双侧鼻腔通畅。若用奶瓶喂养可致呼吸暂停，应停止使用，改用鼻饲或必要时甚至可用胃肠道外营养。
(5)增加传入冲动：降低环境温度为一方法，间断给予敲、摇动、轻轻拍打躯干及四肢的刺激，也是可能有效的方法，但应注意，处理过度可致医源性感染。使用振荡水垫可以增加前庭定位感受的冲动，以减轻呼吸暂停，但不能防止呼吸暂停的发生。不规则刺激较规则刺激对呼吸暂停的影响似乎更大。毫无疑问，大多数患儿在室内常受到光、声、触摸过度刺激。额外经常的本体感受刺激可能并非完全有益。
(6)辅助通气：
①持续气道正压(CPAP)：在大多数早产儿，CPAP可明显地减少呼吸暂停的发生率。CPAP减少呼吸暂停的确切机制尚不清楚，可能的机制包括：减少肋间-膈神经抑制反射以维持胸壁稳定性;增加功能残气量以稳定PaO2及增加肺顺应性，使牵张感受器的敏感性及其对呼吸中枢的抑制反射(H-B反射)减轻。CPAP在呼吸周期中维持上气道内的正压使上气道通畅。但CPAP仅能减少混合及阻塞性呼吸暂停，对中枢性呼吸暂停作用甚微或者无效。建议使用0.294～0.49kPa(3～5cmH2O)的低扩张压力，常用的途径是鼻塞、鼻咽管及气管内插管。鼻塞若使用不当可致创伤;另外，使用鼻塞尚存在吸入的危险及胃内胀气，造成患儿喂养困难。相反，气管内插管则更加安全，但仅用于严重的呼吸暂停及估计需较长时间的呼吸支持时。
②通气支持：对药物治疗无效的顽固的呼吸暂停应考虑通气支持。一些营养状况差、有呼吸暂停发作的极低体重儿，在辅助通气时期，他们的营养摄取可达最高量，而用于呼吸的能量消耗最少。由于这些患儿的肺相对正常及顺应性良好。用0.98～1.47kPa(10～15cmH2O)的低膨胀压，小于0.25或室内空气的FiO2，0.196～0.392kPa(2～4cmH2O)的呼气末正压，及10～20次/min频率，1∶3的生理性吸呼比，通常便可以获得正常的血气。应尽可能缩短呼吸机通气时间。应间隙拔管代之以用鼻塞进行CPAP，否则可能出现继发感染、分泌物积聚、氧需求增加而使拔管愈加困难，以及难以避免的慢性肺部疾病的发生。
3.药物治疗 成功地使用氨茶碱栓剂以减轻新生儿呼吸暂停，最初报告于1973年，尽管由于无法预测其吸收情况而不再推荐使用这一给药途径，甲基黄嘌呤(包括氨茶碱、茶碱和咖啡因)仍是目前治疗新生儿呼吸暂停的主要药物。它们对三种类型的呼吸暂停均有效，且对与呼吸系统或神经系统疾病有关的新生儿呼吸暂停亦有效。在新生儿早期预防地使用甲基黄嘌呤，可减轻或防止呼吸暂停或呼吸衰竭的发展。它们不能缩短RDS的病程，但有助于拔管及(或)防止因呼吸暂停而重新插管。再者，研究也支持对有可能出现呼吸暂停的足月新生儿及婴儿使用茶碱。但茶碱不会较快地终止早产儿的呼吸暂停。甲基黄嘌呤可能的作用机制有以下几点。
(1)增加对二氧化碳的敏感性：它们可以增加呼吸中枢对CO2的敏感性，及(或)降低呼吸中枢对CO2反应的阈值。CO2反应曲线上升更加左移，因此，通气对CO2的反应更有力，在较低的CO2水平通气亦充足。
(2)兴奋呼吸中枢：使呼吸中枢发放冲动增加，从而增加通气。小剂量茶碱亦可发挥这种呼吸中枢驱动的兴奋作用，故建议使用小剂量茶碱来治疗呼吸暂停，然而，使用通常推荐的剂量，以上两个作用可能相互促进。甲基黄嘌呤通过抑制磷酸二酯酶，增加促进呼吸中枢的神经介质CAMP来发挥其作用。腺苷及其类似物使呼吸抑制，茶碱治疗有效的机制可能是通过阻断腺苷受体而起作用。
(3)改善呼吸肌功能：呼吸肌的疲劳与呼吸暂停有关，而甲基黄嘌呤能增加膈肌收缩力，缩短疲劳肌肉的恢复时间。
(4)影响甲基黄嘌呤作用的因素：包括增加神经肌肉传递、提高呼吸肌的紧张性，以增加肺功能残气量而更好氧合;促进代谢平衡，如增加血糖;及增加代谢率和儿茶酚胺的释放，以增加通气。
氨茶碱，首次剂量5mg/kg，20min内静脉滴注。12min后给维持量，2.5mg/kg，每隔12小时静点或灌肠一次;枸橼酸咖啡因，首次剂量20mg/kg，维持量5～10mg/kg，1～2次/d，口服或静点。应监测药物血浓度，前者有效血浓度为5～15μg/ml，后者为5～25μg/ml，疗程5～7天。
理想的茶碱及咖啡因的血浆治疗浓度分别为5～15mg/L与5～20mg/L。要达到与维持这一水平，茶碱的口服或静脉负荷量为5～6mg/kg，继之以2～4mg/(kg·d)分2～4次给予维持。咖啡因的负荷量为10mg/kg，枸橼酸咖啡因则为20mg/kg，静注或口服。维持量通常需要2.5mg/(kg·d)(或枸橼酸咖啡因为5mg/(kg·d)，以维持咖啡因的血液浓度在5～20mg/L。双盲法试验表明茶碱与咖啡因的效果完全相同。咖啡因的血浆半衰期约为100h，可1次/d给药，不必要做频繁的治疗监测。茶碱的血浆半衰期约30h，由于其药物动力学有较大个体差异性，其血浆水平可能波动，故需要定时做血药浓度监测及对药量进行相应调整。在新生儿茶碱甲基化即为咖啡因。在稳定状态下，血浆茶碱/咖啡因比率有时达0.30～0.40。因此甲基黄嘌呤总的药效为这两种均具有药理活性的药物的总和。
在良好监测条件下使用甲基黄嘌呤相对安全，副作用主要为其药理学效应过强，且与剂量相关。没有多少证据表明咖啡因较茶碱能更有效地减少呼吸暂停发作的次数。由于咖啡因的副作用要在其血药浓度高出治疗浓度许多时才出现，因而似乎毒性较少，并有较高的治疗指数，咖啡因似乎是甲基黄嘌呤中较好的一种，但缺乏静脉制剂。
不要忽视甲基黄嘌呤对全身的广泛影响。甲基黄嘌呤为中枢神经系统(CNS)兴奋剂，而可能引起紧张不安、易激惹、震颤及反射作用过强，但很少引起惊厥。茶碱可能引起窦性或室上性心动过速。与茶碱相比，咖啡因对中枢神经系统影响较大，而对心血管及外周系统的影响较小。在血药浓度较高时，常见的胃肠道反应有呕吐、喂养困难、腹胀及胃酸分泌增加。茶碱较咖啡因有更强的舒张平滑肌的作用，其肺血管舒张及支气管扩张的作用，有益于患有肺部疾患如慢性肺疾病的患儿，但快速静脉输入可导致外周血管扩张，血压下降。在治疗浓度范围，它们极少引起动脉导管开放。茶碱能增加肾血流量及肾小球滤过率，但其利尿及电解质紊乱作用不明显。甲基黄嘌呤可刺激胰岛素释放，增加血糖及血脂肪酸水平。血糖增加有益于伴有低血糖的患儿，但高血糖对极早产儿有害。增加的游离脂肪酸可能与胆红素竞争与白蛋白结合。但在治疗浓度范围这些副作用可以忽略。在通常使用的治疗剂量下，甲基黄嘌呤潜在的脑血管收缩作用不是主要问题，脑血流及氧合没有发生变化，晶体后纤维瘢痕的发生率也无增加。很难证实茶碱的使用与NEC之间的关系。在减少呼吸暂停发生同时，甲基黄嘌呤可能的确减少了NEC发生的危险性。基础代谢率可能轻微增加，这一作用的影响在摄入热量有限的早产儿尤其明显，可表现为体重减轻或体重不增和生长缓慢。尽管甲基黄嘌呤存在这些多种效应，尚未见有对患儿的生长发育造成严重影响的报道。
若在最理想的治疗水平下呼吸暂停仍持续存在，应注意寻找引起呼吸暂停的其他潜在病因。另一方面，甲基黄嘌呤治疗可能掩盖了以呼吸暂停为表现的其他一些情况，特别是新生儿败血症。应注意到有25%的新生儿，特别是极低体重儿，可能对甲基黄嘌呤无效，此时可能需要辅助通气或选择其他药物治疗。
多沙普仑(doxapram)是一呼吸兴奋剂，用于治疗茶碱治疗无效的持续性新生儿呼吸暂停。对呼吸暂停的初期治疗，其疗效并不优于茶碱。其副作用如流涎、紧张不安、肝功损害、胃肠道刺激及高血压限制了它的应用，但开始以0.5mg/(kg·h)小剂量持续静注，需要时慢慢增加到2.5mg/(kg·h)，这些副作用可减少。尽管其衍生物keto-doxapram副作用很少，它的广泛使用仍有待于进一步的药物动力学研究。其他一些可用于治疗新生儿呼吸暂停的药物包括：阿米三嗪(都可喜)及内啡肽的拮抗药如纳络酮。它们的治疗价值仍有待于证实。
4.出院计划 甲基黄嘌呤治疗通常要持续到患儿发育到35～37周，及没有明显的呼吸暂停发作1周以上。有些患儿的呼吸暂停发作可能持续至37～40周，而这时他们可能准备出院，应对这些患儿进行重新评估以发现呼吸暂停的病因。应注意是否存在神经系统问题、贫血、引起气道梗阻的解剖因素以及喂养困难如反流等。对那些停药后呼吸暂停再次发作的患儿应继续使用茶碱，可每过1个月试行撤药。应尽量避免出院后继续药物治疗及在家监测。大家都认为，发育不成熟所致的呼吸暂停不是家庭监测的指征，且在家中进行药物治疗与家庭监测存在明显的消极影响，包括家庭压力及经济负担。然而，有一些病例是需要进行家庭监测的，这些呼吸暂停病儿往往存在一些特殊问题，如曾有明显危及生命的情形、慢性肺部疾病、气管切开术等。应给这些家庭尽量提供心理支持，家人也应熟练掌握心肺复苏技术及如何使用提供给他们的监测仪。
(二)预后
呼吸暂停常常是各种疾病的一种严重临床症状，出现呼吸暂停者预后较差，继发性呼吸暂停患儿病死率较高，易发生不可逆性神经系统的损害。