糖尿病和高血压

(一)治疗
糖尿病合并高血压的治疗原则是早发现、早治疗并需持之以恒，使血压尽可能降至接近正常或处于正常范围。其治疗方法主要包括非药物治疗和药物治疗。WHO最新建议降压治疗的目的为：①将血压降至理想水平≤135/85mmHg，糖尿病患者建议血压降至<130/80mmHg;②逆转或延缓靶器官损害;③减少心脑血管并发症的发生及降低病死率;④提高患者生活质量。
1.非药物治疗 主要用于轻度高血压和中重度高血压的辅助治疗。糖尿病高血压患者如伴有肥胖，首选治疗措施应控制总热量摄入和做适当的有氧体力运动以使体重保持在理想体重范围，随着体重的恢复正常或下降，胰岛素抵抗减轻，不仅可改善糖代谢，而且可使血压下降;限制钠的摄入，每天4～6g;限制饮酒或不饮酒(啤酒<720ml/d，葡萄酒<300ml/d，威士忌<60ml/d);戒烟，戒咖啡(或少许饮用);补钾，多吃蔬菜;减少动物脂肪的摄入;保持心情愉快，思想开朗，避免因情绪波动和过度疲劳等诱因而加重高血压。
2.药物治疗 对糖尿病患者合并高血压强调早期开始药物治疗，对轻度高血压患者非药物治疗观察1～2月，舒张压仍在90mmHg以上和中重度高血压患者需开始药物治疗。理想的降血压药物应在有效降压的基础上，不增加心血管疾病的危险性，对代谢如血糖、血脂、血胰岛素和尿酸等无不良影响，不良反应最少，减少并发症的发生率和病死率，保护靶器官或逆转靶器官损害如左心室肥厚和肾功能不全等，应在24h内有持续稳定的降压作用，长效优于短效，最好每天1次或隔天1次，以增加患者服药的依从性，价格适宜。目前降血压药物种类繁多，被公认为一线降血压的药物主要包括以下6大类：利尿剂、β受体阻滞剂、α受体阻滞剂、钙离子拮抗药、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ(AT1)受体阻滞剂。最近WHO-JNC建议对糖尿病患者血压≥140/90mmHg者应早期采取药物治疗。在药物降血压治疗时，首先最重要的是选择合理药物组合使血压达标，其次才是考虑降压以外的有益作用，若血压未达标而强调降压以外的作用，则本末倒置。
(1)利尿剂：噻嗪类利尿剂如氢氯噻嗪(双氢克尿噻)、卞氟噻嗪和环戊噻嗪等一直被临床用作治疗高血压的一线药物，其降血压作用肯定，很少有临床不能耐受的不良反应。既往一些大规模的临床研究显示，随着血压的控制，脑血管意外和心衰的发病率显著降低，但冠心病(包括心肌梗死)的发生率却无明显下降，多数学者认为这可能与较大剂量应用利尿剂部分相关，利尿剂诱致的代谢紊乱如升高血糖、血脂异常、尿酸升高和降低血钾等不良反应一定程度上抵消了其降血压的有益作用。临床研究报告长期大剂量使用噻嗪类利尿剂可降低糖耐量，甚至诱发糖尿病和痛风发作，尤其在事先已存在糖耐量受损或2型糖尿病时或痛风的易感人群中。对接受饮食和口服降血糖药物治疗的糖尿病患者，噻嗪类利尿剂可能恶化糖代谢，其机制主要与其所致的低血钾有关，低血钾可抑制胰岛素分泌，升高血糖，仔细监测血钾或适当补钾可能防治其对糖代谢的不利影响;另外，利尿剂尚可能降低胰岛素的敏感性。噻嗪类利尿剂对糖代谢的影响除与患者本身的糖代谢状况有关外，还主要与所用剂量和疗程明显有关，剂量越大，疗程越长，对糖代谢的影响越大。此外，利尿剂还可能使男性糖尿病患者阳痿的发生率增加。近来有报告在非糖尿病患者中，长期小剂量以利尿剂作为一线降血压药物，与对照组相比，可降低心血管疾病(包括心肌梗死)的发生率，且对代谢无明显不良影响。鉴于其降压疗效好，价格便宜，易推广使用，至今WHO仍将其列为一线降血压药物之一。然而目前多数学者认为利尿剂不应作为糖尿病伴高血压治疗的一线药物。由于糖尿病伴高血压患者体内常有水钠滞留，尤其并发糖尿病肾病时，利尿剂可小剂量(如氢氯噻嗪6.25～12.5 mg/d)与其他降血压药物如ACEI、血管紧张素Ⅱ受体拮抗药和钙离子阻滞剂联合应用，以增强其他降血压药物的降压效果，特别是噻嗪类利尿剂与ACEI和血管紧张素Ⅱ受体拮抗药联合应用，可明显增强降压效果，亦有助于减少各自的不良反应(如ACEI和血管紧张素Ⅱ受体拮抗药的保钾作用可抵消噻嗪类利尿剂所致的低血钾)。吲哒帕胺(寿比山indapamide，又名natrilix，钠催离)是非噻嗪类利尿剂，具有利钠和钙拮抗作用，近年不少研究报告其单用或联合应用均具有良好的降压作用，与非利尿性抗高血压药物联合，均使其降血压作用明显增强，尤其与ACEI有很强的协同作用，未发现其对糖脂代谢有不良影响，并能持续逆转左室肥厚和降低糖尿病高血压患者微量白蛋白尿，因此可作为首选利尿剂，一般1.5～2.5mg，1次/d。
(2)β受体阻滞剂：自20世纪60年代起β受体阻滞剂一直被广泛用于治疗高血压，根据其药理特性不同可分为心脏选择性β1受体阻滞剂(如倍他洛克、美哚心安及阿替洛尔等)和非选择性β受体阻滞剂(如普萘洛尔、吲哚洛尔和噻吗洛尔等)。临床研究证实β受体阻滞剂有诱发糖尿病和恶化糖尿病的潜在危险，因此对伴糖尿病和糖耐量受损的患者，应慎用。与非选择性β受体阻滞剂相比，心脏选择性β1受体阻滞剂对糖代谢影响较少。β受体阻滞剂干扰糖代谢的机制尚不清楚，主要可能通过以下2个方面：①已知β2肾上腺素能受体活化可刺激胰岛素释放，该受体的阻滞可降低胰岛素的释放，升高血糖;②β2受体的阻滞，骨骼肌血流量下降，胰岛素介导的骨骼肌葡萄糖摄取明显减少，胰岛素敏感性降低。此外，β受体阻滞剂尚可降低患者对低血糖的反应及延迟低血糖的恢复，可致严重的低血糖。糖尿病与冠心病(包括心绞痛和心肌梗死)并存时，有时需用，应首选心脏选择性的β1受体阻滞剂为宜，β受体阻滞剂长期应用可能降低心肌梗死患者的病死率和再梗死率。如糖尿病合并周围血管疾病、心功能不全和慢性阻塞性肺病、支气管哮喘及雷诺氏症等疾病的患者，则不宜选择β受体阻滞剂，尤其是非选择性β受体阻滞剂。
(3)钙离子拮抗药(CCB)：CCB是临床广泛应用的一类有效降血压药物，品种繁多，一般根据其化学结构可大致分为以下3个亚类：①双氢吡啶类：包括硝苯地平、尼群地平、尼卡地平、氨氯地平、非洛地平和拉西地平等，主要作用冠脉和周围血管，最常用于降血压治疗;②苯烷胺类：有维拉帕米(异搏定)，对心脏作用较强，对冠脉和周围血管扩张作用相对较弱，同时有一定的抗心律失常作用;③苯噻氮唑类：地尔硫卓(硫氮卓酮)，对心脏和血管的作用介于上述两者之间。从理论上讲，CCB阻滞细胞膜钙通道，使细胞内钙离子浓度降低，可抑制B细胞释放胰岛素，从而影响糖耐量;体外和动物实验证实硝苯地平(心痛定)和维拉帕米(异搏定)可抑制B细胞释放胰岛素;临床研究中，一些学者报告硝苯地平(心痛定)可抑制胰岛素释放，升高糖尿病和糖耐量受损患者的血糖水平，但糖耐量正常的个体服用治疗剂量的硝苯地平(心痛定)时，血糖无明显变化。多数临床研究认为CCB在治疗剂量对糖代谢无不良影响，亦不影响胰岛素敏感性，其中一些长效CCB如氨氯地平、非洛地平和拉西地平等对周围血管有高度的选择性，亦不影响胰岛素分泌，甚至改善组织对胰岛素的敏感性，且降压平稳、持久，并具有抗氧化，清除自由基，防治LDL氧化和抗动脉粥样硬化的作用，对肾脏亦有一定的保护作用。不过，无论如何，CCB对胰岛素的释放有潜在的抑制作用，在糖耐量受损和接受饮食和口服降血糖药物治疗的糖尿病患者中，选用CCB，尤其是硝苯地平(心痛定)时，应注意随访血糖。CCB一般耐受性良好，常见的不良反应为头痛、脸面潮红及踝部水肿等，多可耐受。性功能不全和体位性低血压发生率较低。
(4)血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)：ACEI是20世纪70年代末开始应用于临床的一类较新的安全有效的降血压药物。目前临床常用的有含巯基的卡托普利;含羟基的依那普利、赖诺普利、培哚普利、雷米普利、奎那普利及含磷酸基的福辛普利等多种剂型。众多的研究证实，ACEI在有效降低系统性血压的同时，对糖脂代谢无不良影响，现被许多学者推荐作为糖尿病伴高血压患者的首选降压药物。ACEI主要通过竞争性抑制血管紧张素Ⅰ转换酶，抑制血管紧张素Ⅰ转变为血管紧张素Ⅱ，致外周血管阻力降低，血压下降;ACEI尚可抑制激肽酶，升高血浆缓激肽水平，亦可能与血压下降部分有关;有学者报告ACEI可增加内皮细胞释放NO的作用，抑制内皮细胞合成和释放内皮素，可能和降低血压亦有关系;抑制去甲肾上腺素的释放，降低交感神经的兴奋性，减弱交感神经介导的缩血管作用;此外，ACEI尚促进肾小管钠的排泄和有一定的利尿作用。除有效降低血压外，不少研究证实ACEI可明显改善原发性高血压及糖尿病伴高血压患者的胰岛素敏感性，一定程度上减轻高胰岛素血症，改善糖代谢和脂代谢，增加肾脏尿酸的排泄;对高血压所致的靶器官损害和多种糖尿病慢性并发症有明显的保护作用，如防止和逆转左室肥厚，改善慢性充血性心力衰竭患者的心功能，降低心肌梗死后的患病率和病死率;显著改善动脉壁的结构和功能，逆转高血压病人的血管重构，减少心脑血管事件的发生;降低微量和大量白蛋白尿糖尿病患者尿白蛋白的排泄，延缓肾功能的下降速度;对糖尿病合并视网膜病变和神经病变可能亦有裨益。
以下患者可考虑应用ACEI：①糖尿病伴高血压，控制血压;②糖尿病伴高血压和白蛋白尿，控制血压和降低白蛋白尿，延缓肾小球硬化;③糖尿病伴微量或大量白蛋白尿，降低白蛋白尿，延缓肾小球硬化的速度;④糖尿病伴轻度肾功能不全(血肌酐<265μmol/L)，降低高血压和蛋白尿，延缓肾功能下降的速度;⑤糖尿病伴肾衰竭并给予替代治疗(如血透或腹透)，降低血压;⑥有学者建议糖尿病不伴高血压和白蛋白尿，也可应用ACEI，以预防糖尿病肾病和其他糖尿病相关的慢性并发症。
ACEI常见的不良反应为干咳，机制不清，可能与组织局部缓激肽水平增高有关;高血钾很少见，可能与醛固酮合成和分泌减少有关，对明显肾功能不全(如GFR<30ml/min)的患者及联合应用保钾药物(氨体舒通、氨苯喋啶和吲哚美辛，一般不与ACEI联合应用)的患者，在应用ACEI时应密切监测血钾;在某些情况下，ACEI可使一些患者(如伴严重心衰、低血容量、低蛋白血症、低钠血症及应用较大剂量利尿剂等)的GFR显著降低，可逆性加重氮质血症，甚至引致功能性急性肾功能不全，对这些患者应从小剂量(如卡托普利6.25mg/d)开始，并密切监测肾功能;伴肾动脉硬化和(或)肾动脉狭窄的患者，慎用ACEI;此外，尚可能有低热、皮疹、味觉改变，血管性水肿很少见，粒细胞减少症罕见。常用的联合用药：ACEI与CCB可明显增强降压效果;与利尿剂联用亦明显增加降压作用并有利于抵消各自的不良反应;亦可与α受体阻滞剂联用;少见与β受体阻滞剂组合的报道，尚待探索。与血管紧张素Ⅱ受体拮抗药联合应用可更加完全地阻断血管紧张素Ⅱ，增强降血压效果，文献报道可联合。
(5)α受体阻滞剂：目前临床用于治疗高血压的α受体阻滞剂主要为作用于外周血管的α1受体阻滞剂。常用的有哌唑嗪(prazosin)，最近又有新的长效制剂如多沙唑嗪(doxazosin)1～10mg，1次/d，特拉唑嗪(terazosin)，1～5mg，1次/d和曲马唑嗪(trimazosin)，50mg，3次/d等相继应用于临床。α1受体阻滞剂不良作用少，对代谢无不良影响。有报告哌唑嗪对非糖尿病高血压或肥胖高血压患者可增强机体胰岛素的敏感性，改善糖代谢，轻度降低糖基化血红蛋白和空腹血糖，降低血清甘油三酯和胆固醇。α1受体阻滞剂可作为高血压伴糖耐量受损和糖尿病患者的选择药物之一，对高血压伴前列腺肥大者更适宜。该类药物最主要的不良作用为首剂低血压，尤其在糖尿病伴自主神经功能不全的患者中，但起效时间较慢的长效制剂如多沙唑嗪和特拉唑嗪，首剂低血压少见(<2%);阳痿的发生率亦较低。另外，该类药物还有以下特点：①保留了突触前的负反馈机制，对心率影响小;②对阻力血管和容量血管均有扩张作用，可降低心脏前后负荷，增加心输出量，改善组织血液灌注，还可逆转左心室肥厚;③不损害肾功能;④对哮喘患者的支气管功能无不良影响。单一降压效果不满意时，合用CCB、ACEI和利尿剂可增强降压效果。
(6)血管紧张素Ⅱ受体拮抗药：血管紧张素Ⅱ(Ang-Ⅱ)通过其受体发挥生物学效应，已证实Ang-Ⅱ受体有2种亚型(AT1和AT2受体)，AT1受体主要分布于血管、肾脏、肾上腺、心脏和肝脏，介导血管收缩、心脏收缩、醛固酮释放、肾小球滤过率、肾血流、肾小管钠的重吸收和生长促进作用。AT2受体的作用尚不十分清楚。现已开发选择性AT1受体拮抗药如氯沙坦(1osartan，又名科素亚)、缬沙坦(valsartan，又名代文)、伊普沙坦(eprosartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、坎地沙坦(candisartan)和替米沙坦(telmisartan)等，且动物实验和临床研究均证实其肯定的降血压作用，动态血压监测显示AT1受体拮抗药能够在一天内稳定地控制血压，有效性与其他广泛应用的降血压药物如ACEI和CCB等相仿，不良反应少，耐受性良好。首先，它可较完全地阻断Ang-Ⅱ的缩血管作用，降低高血压患者的血压，减轻心脏的后负荷;其次，阻断Ang-Ⅱ的促生长作用，延缓血管肥厚和动脉粥样硬化，消退左心室肥厚，减轻Ang-Ⅱ促进系膜细胞生长增殖作用，降低肾小球内压，减少尿蛋白排泄，延缓肾功能的损害和肾衰的发展，其作用与ACEI相似。初步研究证实AT1对糖脂代谢无不良影响并有促进尿酸排泄的作用，有报告该类药物亦可改善高血压患者的胰岛素抵抗。与ACEI相比，早期临床研究报告AT1受体拮抗药临床最大优点之一是无致咳嗽和血管神经性水肿的不良反应，但最近一些新发表的临床研究资料表明所有“沙坦”类药物亦有和ACEI一样导致干咳和血管神经性水肿的不良反应，只是其发生率较ACEI类药物稍低。常用剂量为：氯沙坦50mg，1次/d，代文80mg，1次/d，安搏维75～150mg/d。目前未证实它们有明显的量-效关系，但与利尿剂合用降压效果更强，因其可拮抗利尿剂激活的肾素-血管紧张素系统(此点在ACEI的研究中已得到证实)，合用12.5mg或25mg氢氯噻嗪即能产生强有力的协同降压效果，同时该类药物还能减轻利尿剂对代谢的某些不良影响。现国内外又有AT1受体拮抗药和利尿剂组成的复方制剂——氯沙坦钾/氢氯噻嗪(海捷亚)(氯沙坦钾50mg和氢氯噻嗪12.5mg)在临床推广应用，其降血压效果更佳。以病死率为终点的大型临床研究正在进行中。
该类药不良反应少，有肝功能异常、严重肾功能不全(GFR<30ml/min或血肌酐>265μmol/L)或肾动脉狭窄的患者不建议使用该类药物;孕妇和哺乳期的妇女禁用;在儿童中的效果和安全性未经证实，不建议使用;合并心衰或血容量不足的患者应从小剂量开始。
(7)联合治疗：如在应用单一降血压药效果不满意时，可行联合治疗。联合治疗的目的是能产生协同或叠加的降血压作用，提高降压效果，减少或抵消各自的药物不良反应。目前，多数认为宁可加用小剂量的第二个非同类的药物，而不是增加第一个开始药物的剂量，这样可使第一和第二个药物都在各自的低剂量范围，则不良反应较少。糖尿病患者常用的联合治疗为：ACEI(或AT1受体阻滞剂) CCB，可作为首选联合治疗方案;ACEI(或AT1受体阻滞剂) 小剂量利尿剂;ACEI(或AT1受体阻滞剂) CCB 利尿药;ACEI与β受体阻滞剂联合应用少见;CCB与β受体阻滞剂联合应用也比较少;糖尿病患者一般不采用CCB或β受体阻滞剂与利尿剂联合，但必要时也可合用如糖尿病肾病伴严重肾功能不全和水肿少尿者。
(8)降压治疗的J型曲线问题：血压正常的人，不存在J型曲线问题，即血压偏低一点好。但对高血压患者的降压治疗，是否血压降得越低越好，尚有不同看法。在接受治疗的高血压患者中，舒张压与病死率之间存在J型曲线问题，舒张压降至低于80mmHg者，心血管疾病的危险性升高。其解释是，低的舒张压对冠脉灌注有负面影响，尤其是已存在冠脉病变者。另外，舒张压过低，还使脉压差增大，脉压差增大也是心血管疾病的独立危险因素。若为孤立性收缩期高血压，降压治疗时，舒张压低于65mmHg是不利的。虽然降压治疗存在J型曲线问题，但降压治疗的益处是公认的。对有糖尿病、肾功能不全、脑血管病和心梗后的患者，血压增高的危害性很大，更应积极降压治疗。
总之，目前的研究已肯定将糖尿病患者的血压降至新的目标水平(<130/80mmHg)，对各种原因所致肾脏损害且24h蛋白尿大于1g的个体，降压目标应更低(如低于125/75mmHg)，不管有无肾脏损害，较低的血压目标水平较传统的血压目标更有助减少糖尿病患者心血管疾病的危险性。在无禁忌证的情况下，所有的降压方案中应包含ACEI或AT1受体阻滞剂(有禁忌证者除外)，以达到最大的靶器官保护作用(尤其是对心肾的保护)。为达到上述血压控制目标，单一药物常常难以奏效，多需联合用药。
(9)糖尿病高血压的降压治疗流程：如图1所示。有关糖尿病高血压药物选择及治疗目标参见表2，3，4，5。
3.2003年美国JNC-7预防和治疗高血压的有关信息如下
(1)年龄大于50岁，收缩压大于140mmHg，是比舒张压升高更强的心血管疾病危险因素。
(2)心血管疾病的危险性从血压115/75mmHg开始，血压每升高20mmHg，心血管疾病的危险性就增加1倍。
(3)血压120～139/80～89mmHg范围被视为高血压前期，需要改变生活方式，以预防心血管疾病。
(4)噻嗪类利尿可被用作无并发症高血压的治疗，可以单用，也可与其他种类降血压药物联合应用。
(5)大多数高血压病患者需要两种或更多种类降血压药物联合应用，以达到理想控制血压的目的(即<140/90mmHg，糖尿病和慢性肾功能不全者<130/80mmHg=。
(6)如果血压高于目标血压20mmHg，一开始药物降血压治疗就给予两种药物，其中一种应为噻嗪类利尿剂。
7)只有患者主动地配合治疗，临床医生才能更好地控制血压。
(二)预后
血管性高血压是糖尿病最常见的并发症之一，其预后不良。糖尿病性高血压除了对肾脏病变和视网膜病变的不利影响外，还增加了心血管并发症的风险，尤其在患者出现蛋白尿后。根据世界卫生组织最新的高血压诊断标准和风险分层，糖尿病患者收缩压超过140mmHg或舒张压超过90mmHg就属于高危组;如果出现了继发病变，如肾病，就属于极高危组。10年内高危组患者发生心血管事件的风险性为20%～30%，而极高危组则超过30%。另有报道糖尿病、高血压及肾病三者伴发时，病死率增加至普通人群的37倍。