获得性血友病

(一)治疗
AH的治疗包括止血治疗和抗体清除。
1.出血的治疗 AH患者出血的治疗方案因无前瞻性研究难以评估各方案的优劣。一个重要的原则是要预防出血。微小的损伤、肌内注射、动脉内采血以及任何侵入性操作均应避免。阿司匹林或非类固醇抗炎药也应避免应用。治疗方案的确定取决于抗体滴度的高低和出血的严重程度。如果仅轻微出血且抗体滴度小于5BU，可应用1-去氨基-8-D-精氨酸加压素(DDAVP)或输注人FⅧ制品;如抗体滴度大于5BU，或输注人FⅧ制品无效，可用激活的凝血酶原复合物(APCC)或凝血酶原复合物(PCC)或重组活化FⅦ(rFⅦa)制品或猪FⅧ制品(图1)。
(1)DDAVP：作用机制：提高FⅧ：C，内源性FⅧ的释放可中和低滴度的自身抗体;也可能通过与微血管内皮细胞上的血管加压素V2受体结合，导致cAMP增高，诱导vWF从内皮细胞中释放，增加血浆vWF水平，抑制FⅧ与vWF结合封闭FⅧ自身抗体。剂量：0.3μg/kg，静脉注射。DDAVP仅在一些抗体滴度小于3BU的患者中有效。
(2)人FⅧ制品：抗体滴度小于5BU的患者可用大剂量血浆纯化的或重组人FⅧ制品。剂量：每个BU的抗体用重组人FⅧ20U/kg再另加40U。血浆FⅧ水平应在初始剂量后10～15min检测，如未达到止血浓度(0.3～0.5U/ml)，可重复使用一次。另一种方法是首剂200～300U/kg，续以4～14U/(kg·h)持续静滴。因为输注的人FⅧ很难完全封闭抗体，必须严密监测血浆FⅧ：C以调整人FⅧ制品剂量。
(3)猪FⅧ制品(Hyate-CR)：作用机制：人FⅧ与猪FⅧ间的高度同源性使得猪FⅧ可在人体内起到止血作用，而人FⅧ自身抗体识别的关键表位与猪FⅧ上不同，使得输注猪FⅧ制品后能够获得高水平的循环FⅧ。剂量：在自身抗体滴度小于50BU时，猪FⅧ制品应用剂量为50～100U/kg;抗体滴度50～100BU时，猪FⅧ制品剂量为100～200U/kg。平均剂量为90IU/kg，每12小时1次。治疗效果为好和极好的占78%，部分有效和无效的分别占11%和9%。一项应用Hyate-CR治疗64例AH患者的研究报道表明，止血效果极好和好的分别有26例和24例，疗效一般或不好的仅有14例。主要不良反应是过敏反应和血小板减少，前者发生率为3%～7%且与剂量相关;后者轻微，是因为猪FⅧ内含有猪vWF且仅在1天内数次大剂量输注猪FⅧ时才出现。这两个不良反应均可以猪FⅧ持续输注而减轻。另有研究报道，约有15%AH患者应用猪FⅧ制品后出现FⅧ自身抗体滴度增加。应严密监测血浆FⅧ：C和临床治疗效果以调整剂量。
(4)rFⅦa制品(NovoSevenR)：为控制AH出血的主要方法。作用机制：超生理剂量的rFⅦa在损伤部位激活的血小板表面即使无FⅧ、FⅨ存在，也能通过活化FⅩ诱导凝血酶大量生成;在无FⅧ时克服FⅦ对凝血酶生成产生的抑制作用。剂量：90～120μg/kg，每2小时1次，可静脉内注射或连续输注，后者为一新的治疗方式并可根据需要调整剂量。轻微出血仅需用药2～3次，而大出血的治疗需持续数天。无论是作为一线药物还是二线药物，rFⅦa制品治疗AH患者的急性出血是安全、有效的。一项研究显示38例AH患者中，88%的患者在治疗后的8h或92%的患者在治疗后24h显示效果好或良好，24h内治疗无效的患者继续用rFⅦa制品治疗也可能无效。另一项应用NovoSevenR的研究显示，53例AH患者中93.9%的出血得到控制。其最大优点是不会传播病毒，这对于AH患者来说是十分重要的，因为他们中的大多数从未接受过血制品，未来也可能不需用血制品。不良反应轻微：发热、恶心。然而，使用rFⅦa制品必须谨慎，尤其是用于老年AH患者和伴有动脉粥样硬化危险因素的患者。曾有1例HA伴有同种抗体的患者应用rFⅦa制品后出现急性心肌梗死的报道，虽然血栓形成可能是因为凝血机制得到改善的结果而不是rFⅦa本身的作用。另一缺点是该制品费用昂贵。需监测输注后的PT和FⅧ：C来调整rFⅦa制品剂量。
当rFⅦa制品作为一线药物无效时，可应用凝血酶原复合物(PCC)或激活的凝血酶原复合物(APCC)。
(5)APCC(FEIBAR或AutoplexR)：主要成分为活化FⅨ(FⅨa)、活化FⅦ(FⅦa)，以及少量FⅪa、FⅩa和凝血酶。输入体内后，FⅩa和凝血酶被抗凝血酶迅速灭活;FⅪa和FⅨa产生额外的FⅦa，这可能是主要的活性成分。起始剂量为50～100U/kg，每8～12小时1次，每天最大剂量为200U/kg。在法国的一项应用FEIBAR的临床试验中，60例有FⅧ抗体的患者中6例为自身抗体，FEIBAR止血效果为81%;另一项应用AutoplexR的临床试验中，有13/17例患者获得极其满意的疗效。不良反应是它可导致心肌梗死、静脉血栓和弥散性血管内凝血(DIC)等血栓形成性疾病，已各有1例报道;有传播病毒的危险，但是，尚未见有报道。实验室检测方法与临床反应不相关，应根据临床反应判断疗效和调整剂量。
(6)抗纤溶药物：一个重要的治疗措施是应用抗纤溶药物，如氨基己酸(4～5g，口服，每4～6小时1次)或氨甲苯酸(25mg/kg，每8小时1次)，作为辅助治疗应用于AH患者口、鼻、局部伤口出血或月经过多的治疗。抗纤溶治疗可与上述除PCC和APCC外的药物联用，因为联用后者有血栓形成的危险。
2.抗体的清除 可采用免疫调节疗法以中和自身抗体或抑制、清除合成抗体的细胞克隆。
(1)静脉注射人血丙种球蛋白(IVIg)制品：作用机制：主要是由于人血丙种球蛋白(IVIg)制品中存在抗个体基因型抗体，与自身抗体结合，抑制其活性;此外，人血丙种球蛋白(IVIg)制剂也抑制抗体合成。一项应用高剂量人血丙种球蛋白(IVIg)[1g/(kg·d)×2天或0.4g/(kg·d)×5天]治疗AH的前瞻性研究提示，治疗的有效率仅为25%～37.5%，与其他免疫抑制物合用时有效率为50%。该疗法不良反应轻微，有头痛、头晕或瘙痒。但是，应用含高浓度蔗糖的人血丙种球蛋白(IVIg)制品偶可导致急性肾功能衰竭。人血丙种球蛋白(IVIg)制品不应作为AH患者的一线治疗方案。
(2)血浆透析和免疫吸附：当必须迅速清除抗体尤其患者有严重出血时，可应用血浆透析和免疫吸附。已有数种血浆透析和体外免疫吸附法，如使用sepharose结合的葡萄球菌蛋白A、针对人重链和轻链的抗体、双过滤血浆透析与免疫抑制疗法联合应用以清除FⅧ抗体。所有这些方法可替代血浆置换、减少病毒感染危险，尤其是对伴有高滴度抗体(>30BU)且对泼尼松龙治疗无效或有危及生命的出血患者，联合血浆透析和免疫抑制治疗是一个有效方法。此外，重复的体外抗体免疫吸附治疗而不同时进行免疫抑制治疗也可有效降低FⅧ抗体水平、提高止血效果。但是，这些方法不能缩短至获完全缓解的时间，应该与其他免疫抑制物联用以获得长期缓解和防止抗体再次出现。
(3)免疫抑制物：多种药物可用来减少抗体合成，如泼尼松龙、环磷酰胺联用或单用。泼尼松龙1mg/(kg·d)单用疗效为30%，加用环磷酰胺1～2mg/(kg·d)后有效率达60%～100%，为多年来清除自身抗体的主要治疗方法。一项有关泼尼松龙和环磷酰胺的随机前瞻性研究已经完成。41例患者在用泼尼松龙1mg/kg， 3周后随机分配，或继以口服环磷酰胺2mg/kg或泼尼松龙加用环磷酰胺。39%的患者单用泼尼松龙有效，抗体消失。对激素无效的患者中，60%对环磷酰胺单用或与泼尼松龙联用有效。对治疗有效的患者其抗体滴度较低，但是，与无效者相比，在年龄、性别、相关疾病等方面无差异。另一项给以同样剂量的研究中，7/9例患者抗体为高滴度(>5BU)，结果所有患者在经过中位12周的治疗后均获完全缓解，停止治疗后中位随访时间是91周。因此，对抗体滴度小于5BU的患者在严密观察的情况下可单用泼尼松龙，高滴度抗体患者应联合治疗。
联合应用泼尼松龙、环磷酰胺、长春新碱或泼尼松龙、硫唑嘌呤治疗AH也有效。但是，这种细胞毒方案有不良反应：中性粒细胞减少、继发感染、脱发、中毒性肝炎、骨髓增生异常。在决定是否对伴AH的肿瘤患者应用免疫抑制剂时应考虑如患者年龄、肿瘤类型、出血严重程度等一些其他因素。
环孢素也可用于AH患者治疗。作用机制：抑制T细胞受体信号传导中的关键酶calcineurin，抑制白介素转录、T细胞克隆扩增和产生细胞因子。1例慢性阻塞性肺病患者因AH应用泼尼松龙、环磷酰胺和人血丙种球蛋白(IVIg) 3个月后仍无疗效，应用环孢素后，自身抗体滴度开始从40BU逐渐降低并最终消失，治疗在8个月后停止。环孢素对机体造血功能无影响，较少引起感染并发症。提示环孢素可以应用于伴高滴度的AH患者。在其他治疗措施无效时可考虑应用环孢素200～300mg/d，单用或与泼尼松龙合用。
Kain报道1例AH患者，最初对泼尼松龙、环磷酰胺治疗有效，但是，在随后的10年间先后对各种免疫抑制物，如泼尼松龙、环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素和人血丙种球蛋白(IVIg)治疗均失效，猪FⅧ制品、APCC、rFⅦa制品、氨甲苯酸等也无效。但是，连用利妥昔单抗(美罗华)375mg/m2，每周1次，连用4周后的4个月里，抗体滴度从268BU降至1BU以下并得以维持，不再有严重的出血。
(4)口服FⅧ制品：最近，有报道口服FⅧ制剂诱导免疫耐受以治疗AH。一项试验性研究中，3例患者给以FⅧ制品口服，1250U/d，连续3个月。1例患者APTT缩短，停止治疗6个月后，FⅧ抗体滴度从228BU降至0.4BU以下，FⅧ：C从小于0.01U/ml升至0.17U/ml;与此同时，患者临床症状改善，出血次数减少。Nemes等采用FⅧ制品30U/(kg·d)第1周、20U/(kg·d)第2周、15U/(kg·d)第3周并联合环磷酰胺、激素治疗14例AH患者，结果13例患者体内抗体被清除。与既往比较，该方案诱导的免疫耐受出现时间早，而且没有出血相关的死亡。但是，用FⅧ制品和其他药物对AH患者进行免疫耐受诱导治疗刚刚开始，需要进一步的研究以确定不同HA患者应用FⅧ制品诱导免疫耐受的可能性和适应证，以及治疗方案的真正效果。
(二)预后
因为诊断延误，AH患者较HA伴抗体的患者有更高的出血相关病死率，为7.9%～22%，其中有些死亡因素可能与自身抗体无关;死亡大多出现在疾病的前几个周。Delgado等用荟萃(meta)法分析234例AH患者(年龄8～93岁，45%为男性)。结果发现3个因素对患者的总生存率(OS)有独立的影响：即是否伴发相关疾病(恶性肿瘤、产后或其他疾病)、是否取得完全缓解(CR)、诊断时患者年龄(<65岁或>65岁)而且后两个因素对疾病特异生存率(disease-specific survival，DSS)也有独立的影响。抗体滴度对患者预后有很大影响，单因素分析表明，高滴度(>10BU)患者较低滴度(<10BU)患者有更好的OS和DSS，但是，多因素分析未提示此结论;与肿瘤相关的自身抗体的滴度较其他类型患者为低，其原因不清。获完全缓解与较好的临床结果显著正相关。应用免疫治疗的患者较未用者有较高的CR和较低的病死率，两者间差异显著。单个药物分析提示环磷酰胺较泼尼松龙能更快地清除抗体，但是，接受环磷酰胺治疗的患者有部分死于与药物相关的并发症，主要为白细胞减少相关的感染。
因妊娠导致的FⅧ自身抗体患者中绝大多数能自发缓解，长期预后良好，复发罕见。