小儿人类疱疹病毒6，7，8型感染性疾病

1.HHV-6感染引起的疾病 HHV-6原发感染后，其核酸可长期潜伏于体内。HHV-6的核酸主要潜伏在外周血单核细胞、唾液腺、肾及支气管的腺体内，在一定条件下，HHV-6可被激活，引起再感染。HHV-6激活机制尚不清楚，研究显示体内存在HIV、EB病毒、麻疹病毒、巨细胞病毒感染时，可激活HHV-6。
(1)幼儿急疹(exanthema subitum，ES)：幼儿急疹是婴幼儿常见的一种以高热、皮疹为特点的疾病，多发生于春秋季，无性别差异。典型临床表现是：
①发热1～5天，体温多达39℃或更高。
②热退后出疹，皮疹为红色斑丘疹，分布于面部及躯干，可持续3～4天。部分患儿软腭可出现特征性红斑(Nagayamas spots)。
③其他症状：包括眼睑水肿、前囟隆起、咳嗽、腹泻、惊厥等。
典型体征除皮疹外一些患儿颈部淋巴结肿大。
1988年首次从ES患者外周血多形核白细胞分离出HHV-6。此后又从ES患者CD4 、CD8 、CD3 、单核细胞/巨噬细胞分离到HHV-6。应用中和试验测定ES疾病不同阶段的HHV-6抗体，其结果阳性率为18%～100%。目前已确认HHV-6感染是引起ES的病因。绝大多数ES由HHV-6 B组感染引起，极少由A组感染引起。
(2)高热惊厥及神经系统并发症：儿童原发或再激活HHV-6感染后只有40%表现为ES，60%并不出现典型ES症状，而只以发热为临床表现。对以发热为表现的急诊患儿的病因学检查发现，39.6%是由HHV-6感染引起。研究证实，由HHV-6感染引起的高热惊厥占高热惊厥病因的30%～70%。曾有人观察到，在243例患急性热性疾病而被送到急诊室的2岁以下儿童中，34例(14%)有原发性HHV-6感染的证据。感染证据包括从高热惊厥患儿脑脊液中检测到HHV-6 DNA、HHV-6IgG抗体滴度恢复期较急性期增高≥4倍，HHV-6 IgM抗体阳性等。部分患儿高热惊厥后可出现脑海马的硬化，进而引起癫痫发作。
除引起高热惊厥外，HHV-6原发感染还可引起其他严重的中枢神经系统疾病如脑膜炎或脑炎。从脑炎患者脑脊液中可检测到HHV-6 DNA及抗体。HHV-6感染引起中枢神经系统症状的发病机制可能是在急性HHV-6感染后，HHV-6以潜伏形式持续存在于脑脊液及外周血淋巴细胞中，部分病人只存在于脑脊液中，HHV-6再激活后可引起高热惊厥或脑炎。有研究对13例健康成人脑组织进行检查，在其中11例的前额外皮层、基底神经节标本中检测到HHV-6 DNA，从而证实有潜伏感染。
(3)非嗜异性传染性单核细胞增多症(nonheterophile-negative infectious mononucleosis)：传染性单核细胞增多症(IM)是由EB病毒(EBV)原发感染引起的自限性淋巴细胞增生性疾病。HHV-6感染也可引起IM，病人年龄与典型EBV IM相似。
①临床表现包括：
A.发热，病程较EBV性IM长，部分患者可超过30天。
B.有咽峡炎，扁桃体充血、肿大、覆盖假膜。
C.肝脾肿大。
D.腹膜后淋巴结肿大。
E.视力模糊。
②实验室检查与EBV性IM不同的是：
A.嗜异性凝集试验为阴性。
B.血象，外周血中非典型淋巴细胞明显增高，CD38 细胞数量增多。
C.病因学检查，在急性期可检测到HHV-6 IgM抗体，IgG抗体在恢复期增高≥4倍。
由于HHV-6可被HSV、CMV、EBV激活，或与这些病毒形成双重感染，因此，在排除其他病毒感染存在后才能确定HHV-6感染病因是IM。
(4)Kikuchi-Fujimoto(KF)病：本病是首先由日本人发现的一种坏死性淋巴结炎性疾病。目前在美国、欧洲及亚洲一些地区均有报道。临床发病女性多于男性(2∶1～4∶1)，好发年龄为10～60岁，尤以10～40岁多见。临床表现以快速进展的颈部淋巴结疼痛或无痛性肿大为其典型症状，伴咽痛、畏寒、肌痛等症状。除颈部淋巴结肿大外，锁骨上、腋下、臂淋巴结也可受累，肝脾肿大少见。淋巴结肿大可持续数月，偶尔可发生纤维化。病理改变以副皮质区的扩大及淋巴滤泡活化为其特点，副皮质区也可消失，扩大及消失的改变可在同一淋巴结内见到。局灶性坏死也是其特点，但并不是其固有特点。浸润细胞为多形核细胞，但以巨噬细胞为主，巨噬细胞围绕在单个或灶性坏死淋巴细胞周围。
在KF病急性期可测到HHV-6 IgM抗体，恢复期HHV-6 IgG抗体有4倍增高，另外，从大量KF淋巴组织中检测出HHV-6 DNA和抗原，表明HHV-6是引起KF的病因。
(5)器官移植后感染：接受心、肾、肝、骨髓移植的一些病人在移植后一段时间HHV-6 IgG抗体可以出现明显增高。另外研究者曾从移植病人的移植器官、淋巴细胞、巨噬/单核细胞、骨髓、肺组织分离出HHV-6病毒。已经证实，移植后发生的HHV-6感染，其中50%以上为感染再激活。再激活时间在骨髓移植病人平均为移植后80天，范围39～102天。HHV-6再激活时，临床上可出现发热及白细胞减少。骨髓移植后，HHV-6再激活可引发间质性肺炎和脑炎。移植后HHV-6感染的再激活可引发对移植器官的排斥。因此，移植后应密切检测有关项目。骨髓移植后应密切监测HHV-6 IgM、IgG抗体水平，必要时考虑应用抗病毒药治疗HHV-6感染，以避免并发症和排斥反应的发生。
有不少研究报告表明，一些疾病或综合征的发生可能与HHV-6感染相关，但其因果关系尚未完全确定。这些疾病包括慢性疲劳综合征(chronic fatigue syndrome，CFS)、Sj?gren综合征(干燥综合征)、系统性红斑狼疮(SLE)、非典型性淋巴细胞增生症、脊髓发育不良、慢性骨髓及髓外增生性疾病、淋巴细胞性白血病、特发性淋巴细胞减少性紫癜、血小板减少性紫癜(我国学者报告，从一组血小板减少性紫癜病例的41%血中检出了HHV-6的DNA)、噬血细胞综合征、川崎病等。在这些疾病的发生和发展过程中，存在HHV-6活动感染的证据，但其因果关系均未十分确定，有待更进一步的研究加以证实。
2.HHV-7感染引起的疾病 虽然流行病学研究证实，HHV-7感染普遍存在，但到目前为止，幼儿急疹是惟一明确的与HHV-7感染存在因果关系的疾病。HHV-7感染引起的其他疾病范围尚在研究之中。
(1)幼儿急疹(ES)：最近的研究证实，HHV-7感染是引起幼儿急疹的另一病原，可占幼儿急疹病因的10%。在HHV-7发生血清转化的病人中，ES的检出率为47%。由HHV-7感染引起的ES，约30%有既往ES发作史，2次发作间隔几个月不等。第1次ES的病因多由HHV-6感染引起。HHV-7与HHV-6感染引起的ES的临床表现相似。病因学检查可测到HHV-7 IgM抗体，HHV-7 DNA及HHV-7 IgG抗体恢复期有≥4倍增高，从部分病人可分离到HHV-7。
(2)高热惊厥与神经系统并发症：Torigoe曾报告2例由HHV-7感染引起的ES患儿，除ES表现外，还伴发高热惊厥和偏瘫症状。从病人外周血单核细胞及唾液中分离出来的病毒经免疫荧光、PCR、核酸内切酶分析证实为HHV-7病毒。2例病人恢复期HHV-7抗体滴度均呈4倍增高，而HHV-6抗体无变化。此外1例病人脑脊液中HHV-7抗体滴度也有增高。这提示，HHV-7感染是引起这2例患儿惊厥及偏瘫的病因。因此当病人出现与幼儿急疹相关的神经系统症状时，除考虑HHV-6感染外，还应考虑HHV-7感染的可能性。
(3)其他疾病：除上述疾病外，婴儿肝炎综合征、单核细胞增多症样疾病、慢性疲劳综合征和移植后感染的也可能与HHV-7感染有关，但仅见个例报道，有待进一步研究。
3.HHV-8感染引起的疾病 HHV-8初次感染后，该病毒基因以整合状态存在于淋巴细胞内，基因不表达，表现为潜伏感染，在一定的条件下病毒被激活，但其活化机制还不清楚。HHV-8作为一种新的DNA肿瘤病毒，可引起上皮细胞、内皮细胞及淋巴细胞的增生和转化，最终导致肿瘤的形成。此病毒可能通过两种机制发挥致癌作用。第一，病毒原癌基因通过引起宿主细胞DNA突变而直接刺激细胞增生。第二，受HHV-8感染的细胞通过释放生长因子刺激瘤细胞生长。目前已明确HHV-8感染与下述疾病的发生密切相关。
(1)卡波济肉瘤(Kaposis sarcoma，KS)：KS是内皮细胞增生性恶性肿瘤，组织病理学上可出现新生血管等独特表现。病变可累及皮肤、淋巴结、内脏等。KS可分为4种类型：
①Ⅰ型：典型散发性KS，又称特发型皮肤多形性色素沉着性肉瘤，以老年男性多见，好发人群为意大利裔及东欧犹太人种。1/3可继发淋巴系统恶性肿瘤，预后大多良好。
②Ⅱ型：非洲型KS，流行于非洲中部，以儿童和年轻男性为主，多累及内脏淋巴系统及淋巴结，预后差。
③Ⅲ型：医源性或移植后KS，其发生与移植后长期使用免疫抑制剂有关，临床表现与Ⅱ型接近，发生率不高。
④Ⅳ型：流行性或AIDS相关性KS，40%的艾滋病患者可合并KS，其中95%是同性恋或异性恋，AIDS相关性：KS是引起12%艾滋病病人死亡的病因。
到目前为止，研究证实，HHV-8感染与各型KS的发生均有密切关系，从各型KS患者标本中，HHV-8的检出率均超过60%，特别是Ⅳ型，HHV-8 DNA的检出率达100%，HHV-8感染作为KS的病因已经明确。
(2)淋巴系统疾病：
①以体腔为主的淋巴瘤(body cavity based lymphoma，BCBL)：BCBL是1989年后发现的一种发生于艾滋病病人体腔内的淋巴细胞癌，并无固体瘤组织。免疫正常者也可患BCBL，但很少见。BCBL的诊断需考虑流行病学、病理学、基因以及临床等各方面情况。该病预后差，生存时间为2～6个月。在欧洲与北美洲，HHV-8感染可发生于所有与艾滋病相关的BCBL患者。通过半定量PCR及Sounthen印迹试验，在BCBL细胞内可检测出大量的HHV-8 DNA，可以间接证实HHV-8是BCBL发生的病因。
②多发性Castleman病(MCD)：MCD又称多发性血管滤泡性淋巴增生性疾病，是非典型性多克隆淋巴增生，累及多个淋巴器官，表现为严重的多系统受累。MCD与KS疾病关系密切，特别是在艾滋病患者，KS与MCD的关系更密切。在艾滋病相关性MCD患者HHV-8感染的发生率可达100%，这些患者可以合并或不合并KS,在免疫正常的MCD患者，HHV-8的检出率达40%。这些结果提示HHV-8感染是引起MCD的致病因素。
(3)皮肤疾患：有研究者从增生性和非增生性皮肤疾病的病变组织内检出了HHV-8 DNA。前者包括棘皮细胞癌(SCC)、紫外线角化症(AK)、Bowen病(BD)、Paget病(PD)等，后者包括：慢性皮炎、局限性硬皮病、表皮脓疱等。从BD和SCC的HHV-8检出率分别为71.4%和50%，AK为33.3%，PD为16.7%，而非增生性皮肤疾患的总检出率为16.7%。这些结果表明，HHV-8感染与部分增生性及非增生性皮肤疾病有关。
对HHV-6，7，8感染的诊断，应结合临床表现及多项病因学检查结果进行综合判断。根据临床表现特点和实验室检查，除外细菌等其他感染性疾病即可确诊。

ES鉴别诊断应考虑与肺炎球菌脓毒血症，及风疹、腺病毒、肠道病毒等感染、性传播疾病及其他发疹性疾病相鉴别。并发脑膜炎、脑炎时，应注意与其他细菌等感染引起的颅内感染相鉴别。KF病主要应与霍奇金病及非霍奇金淋巴瘤相鉴别。