真菌过敏性哮喘

1.真菌变应性哮喘的临床症状 真菌变应性哮喘是支气管哮喘中比较常见的一种类型，主要是特应性素质患者由于吸入或食入真菌变应原后引起气道高反应性和气道变应性炎症而导致的广泛的可逆性呼吸道堵塞综合征。由于这种真菌的侵入是非感染性的，真菌在气道内的逗留时间较短且可被气道内的巨噬细胞等所吞噬，故症状往往是一过性和可逆性的，但由此可以触发一系列的免疫反应如迟发相哮喘反应中的气道变应性炎症等。
真菌性哮喘的发病有一定的季节性，但不像花粉过敏性哮喘那样明显。病人一般在接触真菌变应原后突然发病。前驱症状可有鼻痒、喷嚏、清涕、咳嗽、胸闷等，如不及时处理，可因支气管堵塞加重而出现哮喘发作。哮喘轻度发作时，患者神志清楚，可以平卧，无发绀，活动轻度受限;中度发作时，患者稍事活动即可气短，不能平卧，常有辅助呼吸，呼吸频率增加，可有轻度发绀出现;重度发作时，患者被迫端座位，两手前撑耸肩，额部冷汗或大汗淋漓，发绀。哮喘发作频率及持续时间有很大差异。伴有呼吸道感染时，咳嗽常为突出症状，咳脓痰或白痰，有时伴体温升高。部分患者可表现为慢性阵发性咳嗽，无典型哮喘发作，目前称之为咳嗽变异性哮喘。
哮喘缓解期或非典型的哮喘患者，可无明显体征。在发作时，胸廓饱满，呈吸气状。叩诊为过清音，心浊音界缩小。呼气时可闻及哮鸣音，如果哮喘发作严重，呼吸困难加剧，而哮鸣音反而减少。哮喘严重发作持续24h以上称哮喘持续状态。患者极度呼吸困难，烦躁不安，大量出汗，发绀，可发展到血压下降，神志不清或昏迷,呼吸衰竭。长期反复发作和感染者可并发慢性支气管炎、肺气肿等。严重发作时可并发气胸、纵隔气肿、肺不张。晚期可并发肺源性心脏病。
2.其他真菌性变应性呼吸道疾病 真菌除可以诱发变应性哮喘外，还可诱发其他肺实质的真菌性支气管肺的变应性疾病，如真菌诱发的变应性肺炎(又称真菌性外源性变应性肺泡炎)等，这是一组非IgE介导的真菌性变态反应在肺部的表现，其发病机制、病理生理和临床过程均与支气管哮喘有较大区别。作为哮喘防治工作者对这疾病也应有所了解，以便于临床工作中鉴别诊断和治疗。
这些病人常由于吸入生活或职业环境中的各种真菌孢子而致病。有些非真菌性的无机或有机粉尘，化学或药物等颗粒，吸入后也可致病，但真菌为其主要的病原。
该类疾病在临床上可分为两类。一类为速发型，称急性过敏性肺炎，症状为在大量吸入致敏真菌后4～8h内出现畏寒、发热、咳嗽、咳痰、喘憋、乏力、头痛、肺底有湿性啰音、末梢血白细胞增高等。重者可有肺组织浸润性病变，肺功能可出现通气功能不足。二类为隐匿型，亦称亚急性或慢性过敏性肺炎，是由于长期吸入某种真菌孢子，短期内不出现症状，日久逐渐出现咳嗽、气促、乏力、消瘦、活动后气喘明显，肺底湿啰音，可有杵状指，胸部X线出现肺纹理增多，晚期广泛肺纤维化。肺功能为限制性通气功能不足，肺组织出现不可逆病变，预后不好。
1.病史采集 真菌变应性哮喘患者的病史采集非常重要，不但有助于哮喘的诊断，而且也有助于寻找致敏真菌。因此，除一般病史采集中的项目外，特别应询问患者的发病与职业、生活和工作环境的关系，可疑的诱发因素，前驱症状，病程经过和既往发病及诊治情况等。个人和家族过敏史也是有价值的参考资料。
2.临床检查 典型的支气管哮喘表现为广泛的支气管病变。发作时，患者呈呼气性呼吸困难，肺部可闻及呼气性哮鸣音。病程较长者可形成桶状胸，婴幼儿可有鸡胸畸形。早期患者在缓解期可无任何体征。
3.真菌抗原的体内试验
(1)皮肤试验：这是在真菌变应性哮喘的特异性诊断中应用最广的常规检测方法。一般用1∶100真菌抗原浸液，采用1ml注射器，配用4号注射针头，在病人上臂外侧皮内轻轻注入0.01～0.02ml，15～20min观察皮肤反应。真菌变应原皮肤试验除出现速发相反应，还经常出现迟发相反应，应予注意。
(2)支气管激发试验：结果准确可靠，由于采用真菌变应原制剂作吸入激发试验时可诱发症状，应在严密观察下进行。因经常出现迟发相反应，在试验后的6～24h内可再度出现哮喘反应，应予注意。
4.真菌变态反应的体外诊断
(1)放射变应原吸附试验(RAST)：将真菌变应原吸附在固相支持物上，加入病人血清。如病人血清内含有对该真菌的特异性IgE抗体，则两相结合不能洗脱。当再加入用同位素标记的马抗人IgE血清时，则三者结合成一带有放射性的复合物，可以在γ计数器上测出具体的放射量。放射量与病人特异性IgE的量成正比。可据以判断病人是否对真菌变态反应及其过敏的程度。
(2)酶联变应原吸附试验(ELISA)：其原理为先用真菌变应原吸附在聚苯乙烯塑料板孔上，然后加入待测病人血清，再加入羊抗人酶标IgE抗体，再加入该酶的底物，中止反应。利用其显色反应，在酶标比色仪上测定OD值，以判断病人对真菌的敏感性及敏感程度。
(3)嗜碱粒细胞脱颗粒试验：取病人静脉血，经抗凝处理后，离心层析提取嗜碱粒细胞。将病人嗜碱粒细胞移入两个试管，分别加入真菌变应原及空白变应原溶媒。在37℃孵育30min后，用阿利新兰(Alcian blue)染色，在血细胞计数器下分别计数嗜碱粒细胞数。如果与真菌变应原共孵的样本所计嗜碱粒细胞，少于与空白变应原溶媒共孵的样本30%以上，说明由于特异性抗原抗体反应，导致30%以上的嗜碱粒细胞脱颗粒不能在显微镜下检出，即属阳性反应。脱颗粒的百分比越高，显示过敏程度越重。
(4)组胺释放试验：此试验的原理在于将病人的血细胞，经与真菌变应原作用后，检测其组胺释放的量。病人对真菌的敏感性越高，组胺释放的量越高。由此测定病人对真菌的致敏程度。
(5)真菌抗原抗体的琼脂扩散试验：此试验可对真菌过敏性肺炎、肺泡炎或过敏性支气管肺曲菌病患者进行特异性诊断。一般采用琼脂双扩散法，将病人血清与不同浓度的真菌变应原进行扩散试验，以观察沉淀线的出现。此法在国内对烟曲霉及青霉等抗原均已获得阳性结果。对明确病人致病菌种是较好的客观依据。
(6)病人痰液或支气管分泌物的真菌直接涂片检查：从病人由深部咳出的新鲜痰液中挑取少许黏稠呈灰褐色的部分，在玻片上薄薄摊开，不等干燥，即以0.05%乳酸棉蓝1滴，5min后在显微镜下检查浅蓝染色的真菌孢子或菌丝体。若多次检查阳性，可作为诊断真菌变态反应的参考性依据。
对于真菌变态反应的诊断，除上述各种体内外试验外，对于病人生活环境及工作环境的实地调查，亦有重要意义。调查中应着重注意患者居住或工作场所的温度湿度，采光情况，卫生状况，室内外及附近有无明显的真菌滋生源，并应在现场进行真菌曝片采样及曝皿培养，以实地估测环境中真菌的含量与种类。
5.肺功能检查 在临床缓解期的部分哮喘患者中，可有闭合容量(CV)/肺活量(VC)%、闭合气量(CC)/TLC%、中期流速(MMEF)和Vma×50%的异常。哮喘发作时，则有关呼气流速的各项指标均显著下降，如第1秒用力呼气容量(FEV1)、FEVl/用力肺活量 (FVC)%、MMEF均减少。由于气体阻塞和肺泡过度膨胀，结果残气量(RV)、功能残气量(FRC)及RV/TCL比值增大。当吸入1%异丙基肾上腺素或0.2%沙丁胺醇雾化液后，上述指标可有改善，如果FEV1增加15%以上，则有助于支气管哮喘的诊断。中度或重度哮喘，吸入气体在肺内分布不均，通气/血流比率失调，生理死腔和生理静-动脉分流增加，导致Pa02降低，但PaC02正常或稍减低。当严重哮喘或哮喘持续状态，Pa02进一步下降，由于呼吸肌疲劳，PaC02可增加，并发呼吸性酸中毒，预示病情严重。
6.气道反应性测定 吸入组胺、醋甲胆碱、二氧化硫、前列腺素F2α、服用β阻滞剂、运动负荷等，均可诱发哮喘。可通过测定FEVl、最大呼气流速、气道阻力等检测。在吸入激发剂后，立即并每隔15～30min复查1次。一般采用醋甲胆碱，因其反应快，作用时间短，从0.05mg/L开始，逐渐增量，至吸入后FEV1减低超过20%，或气道传导率下降大于35%，称为该药的阈值。哮喘患者吸入醋甲胆碱引起气道痉挛的敏感性较正常人高100～1000倍。激发药物剂量-反应曲线的斜率称为反应性，哮喘患者反应性增高，吸烟者也较非吸烟者升高。诱发的气道阻塞经15～30min可自然消失，但在发作期的患者可引起严重哮喘，甚至导致窒息，故需严格掌握适应证，并准备好支气管扩张剂、抗休克药物和其他抢救措施。近年来采用气道反应测定仪，连续记录气道阻力，当其上升2倍，或持续升高2min时的药物累积量作为敏感性指标。吸入生理盐水时的气道阻力，称为起始阻力;气道阻力上升时吸入药物的最小累积量，称为反应阈值;单位醋甲胆碱累积量的气道阻力上升值，称为阻力上升度;每毫升含1mg药物，吸入1min为1个单位。反应阈低于3单位为敏感性增高，哮喘患者均值为1.08单位;阻力上升度大于每单位每秒0.5cmH20/L为反应性增高，故哮喘患者的敏感性及反应性均增高。气道反应性测定对隐匿型哮喘的诊断很有价值，在患者平静呼吸的情况下可作出诊断。

临床上已知与生活或工作环境中真菌或放线菌有关的肺与支气管的变态反应性疾病主要有以下几种相鉴别：
1.空调器性变应性肺炎(air conditioner allergic penumonia) 由于长期吸入生活环境中空调器上大量生长的嗜热性放线菌所引起。
2.湿化器性变应性肺炎(humidifier allergic pneumonitis) 由于吸入来自家庭、办公室或车间内所用的湿化器上繁殖的大量真菌孢子引起，有时一些非真菌性的喜湿菌如枯草杆菌等也可致病。
3.农民肺 由于大量吸入发霉的农作物、干草、粮食或饲料上各种真菌孢子而发病。致病的菌种为干草小多孢菌(micropolyspora faeni)。
4.蘑菇肺 由于在人工栽培中吸入大量成熟的蘑菇散发出的担孢子(basidiospore)或吸入栽培蘑菇用的肥料中嗜热性放线菌所引起。
5.蔗屑沉积肺 发病于榨糖厂工作人员，由于吸入发酵的甘蔗内嗜热性放线菌或干草小多孢菌所引起。
6.发酵工人肺(或称啤酒工人肺) 主要发生于酿造工人，多数是在酿造车间中吸入棒曲霉(aspergillus clavatus)孢子而发病。
7.制酪工人肺 见于制酪厂工人，由于工作中吸入乳酪青霉(Penicillium caseii)而引起。
8.洗涤剂肺 由于在洗涤剂生产过程中为加强洗净度，需要加一种洁净酶，多为枯草杆菌酶(bacillus subtilis enzymo)，是由枯草杆菌所产生。洗涤剂生产者在工作中吸入枯草杆菌酶或枯草杆菌，日久可引起洗涤剂肺。
9.磨房肺 发生于各种食物加工中的磨房工人，由于工作中吸入一种名为食谷菌 (sitophilus granarius)的真菌引起。
10.伐木工肺 多见于伐木工人，由于吸入树皮腐败时散发的交链孢霉、树皮酵母菌(cryptostroma corticale)等真菌而引起的。
11.红杉锯末病 发生于锯木工人，吸入发霉锯屑中生长的茁霉属(pullularia)孢子引起。
12.软木尘肺 发生在软木制作工人中，由于长期吸入发霉软木尘屑中的真菌孢子所引起。其中吸入的真菌孢子以常现青霉(penicillium frequentans)最主要。
13.其他 纸浆工肺、茶工肺、饲鸽者肺等的发病也可能与真菌有关。