多发性骨髓瘤病肾病别名：骨髓瘤管型肾病

MM能侵犯全身各组织，临床表现为多系统和多样化，但主要以贫血、骨骼损害和肾脏病变为主，从肾脏病学角度，可将其临床表现归为肾外表现和肾脏表现两大类。
1.肾外表现
(1)血液系统：早期主要表现为贫血，许多病人以贫血为首发症状。多属正细胞、正色素型，贫血随病情加重而逐渐明显。这是由于骨髓瘤细胞浸润，破坏红骨髓所致，可伴有轻度溶血或红细胞寿命缩短。血涂片上可见红细胞呈钱串状。骨髓检查，浆细胞异常增生超过10%(原、幼浆细胞常见)。后期常有全血细胞减少，少数病人在血液中出现大量骨髓瘤细胞，如果超过2×109/L者称为浆细胞性白血病。
临床上除出现贫血症状之外，尚有出血倾向。以鼻出血及齿龈出血为常见，也可有皮肤紫癜。这是由于血小板减少，M蛋白包裹血小板表面，M蛋白通过免疫作用与凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ及Ⅷ相结合，使其丧失凝血活性等因素所致。
部分病人由于血浆M蛋白大量增多，尤其是IgA易聚合成多聚体，产生高黏滞血症，致使血管内血流缓慢，造成组织淤血、缺氧。出现头昏、眩晕、眼花、耳鸣、手指麻木，可致意识障碍及心力衰竭等。少数病人伴有冷球蛋白血症，可出现雷诺(Raynaud)现象及指端干性坏死。
(2)骨骼系统：骨痛为MM早期的主要症状之一，并随着病情进展而加重。疼痛部位以骶部及胸部为多见，偶可发生自发性骨折。胸、腰椎破坏，压迫脊髓导致截瘫或神经根损伤。浆细胞侵犯骨骼也可引起大小不一的肿块，常见于肋骨、锁骨、胸骨及颅骨，在胸、肋及锁骨连接处形成串珠状结节。少数病例仅损害单个骨骼，称为孤立性骨髓瘤。
骨骼破坏主要是异常浆细胞分泌破骨细胞活化因子，引起溶骨性破坏，并抑制成骨细胞功能导致骨质疏松和局灶性骨破坏。血清钙浓度增高，而碱性磷酸酶一般正常。
骨骼改变的X线特点有：
①典型溶骨性病变为凿孔样、虫蚀状或小囊状破坏性病灶，常见于盆骨、肋骨、颅骨及胸腰椎等处。
②骨质疏松以脊柱及骨盆为多见。
③病理性骨折常发生在肋骨、脊柱及胸骨等处。X线常规摄片阴性者，CT、ECT等往往可以发现病变。
(3)其他：浆细胞骨髓外浸润，可致肝、脾及淋巴结肿大。也可浸润其他软组织。由于正常免疫球蛋白明显减少，T淋巴细胞亚群失调及粒细胞减少，极易继发感染。常发生呼吸道感染和尿路感染，甚至败血症。Perri及Iggo等认为，继发性感染是MM病人的主要死亡原因，尤其在初次化疗开始2～3个月内感染率约增加4倍。
2.肾脏表现 MM病人在整个病程中迟早会出现肾损害的临床表现。其中约半数病人以蛋白尿或肾功能不全为最先主诉，而后发生骨髓损害及贫血等症状，临床上易误诊或漏诊，此类病人常误诊为慢性肾小球肾炎。印度Sakhuja等回顾分析204例MM病人，随访10年，发现肾损害占55例(27%)，其中绝大多数病人(94.5%)表现为肾衰，7.3%的病人出现肾病综合征。发生肾衰的MM病人中有53%可明确发现有诱发因素包括脱水(33%)、高钙血症(24%)、肾毒性药物(16%)、败血症(9%)、近期手术(5%)和使用造影剂(2%)。并发现有肾累及的MM病人更常见严重贫血、高钙血症、本-周蛋白尿和骨骼破坏。复习国内外文献，主要临床表现特点归结如下：
(1)单纯蛋白尿型：蛋白尿是骨髓瘤肾病早期的表现。部分病人仅表现为蛋白尿，数年后才出现骨髓瘤的其他症状或肾功能不全，故易误诊为肾小球肾炎、无症状性蛋白尿或隐匿型肾炎。有人认为骨髓瘤常有20年左右的无症状期，称为骨髓瘤前期，仅有持续性蛋白尿。这些病例很可能是由原发性良性单克隆免疫球蛋白病演变而来。尿蛋白的主要成分为轻链蛋白，即本-周蛋白。在尿蛋白盘状电泳上见到明显的低分子蛋白带[在分子量(2.2～4.4)×104D处]。当轻链蛋白损伤近曲小管后，尿中除轻链蛋白外，还出现β2微球蛋白、溶菌酶和白蛋白。待出现较多的中分子蛋白和高分子蛋白，表明病变已累及肾小球。尿蛋白量可多可少，24h尿蛋白从几克到十多克不等，偶可达20g。国外报告最多者可达70g。
(2)肾病综合征型：此种临床类型较少见。如出现肾病综合征典型表现，多数伴有肾淀粉样变、免疫介导的肾小球病或轻链诱发结节性肾小球硬化症。应引起注意的是，病人尿中排出大量单克隆轻链蛋白，超过3.5g/d，营养较差使血清白蛋白减低，误诊为原发性肾病综合征。但这些病人的尿液采用尿蛋白试纸浸渍(dipstick)试验往往阴性，而用醋酸加热法或考马斯亮蓝法尿蛋白定性3+～4+，尿蛋白电泳上白蛋白较少而球蛋白显著增多。
(3)肾小管功能不全型：MM病人的肾损害以肾小管最早和最常见。轻链蛋白管型阻塞远端肾小管引起的肾损害，称为骨髓瘤管型肾病(Myeloma cast nephropathy)。轻链蛋白在近曲小管上皮细胞内分解引起毒性损害者，又称轻链肾病(light chain nephropathy)，尿中的轻链蛋白主要是κ型。在MM的病程中，继发的高尿酸血症、高钙血症及淀粉样变均可导致肾小管功能不全。临床上常表现为Fanconi综合征。可在骨髓瘤症状出现之前数年发生，其临床特点为氨基酸尿、葡萄糖尿、磷酸盐尿、碳酸氢盐尿及50kD分子量以下的蛋白尿，同时伴有肾小管酸中毒和抗利尿激素对抗性多尿。此外，尚可发生肾性佝偻病、骨质疏松及低血钾。也有单独以Ⅰ型肾小管酸中毒形式出现。
(4)急性肾功能衰：竭在MM病程中约有半数病人突然发生急性肾衰，其发病机制是综合性的，多非单一因素所致。慢性肾小管损害是其基础，轻链蛋白起重要作用。但急性肾功能衰竭中半数为可逆性。主要的诱发因素为：
①各种原因引起的脱水及血容量不足，如呕吐、腹泻或利尿等。
②原有高尿酸血症，化疗后血尿酸急排增高，导致急性尿酸肾病。
③严重感染。
④使用肾毒性药物，如氨基苷类抗生素、解热镇痛剂和造影剂等。
(5)慢性肾功能衰竭：骨髓瘤肾病的后期病人都会出现慢性肾衰。骨髓瘤细胞直接浸润肾实质、轻链蛋白导致的肾小管及肾小球损害、肾淀粉样变、高尿酸血症、高钙血症及高黏滞血症等长期对肾组织的损害，最终均可导致肾小管及肾小球功能衰竭。病人出现严重贫血、恶心、呕吐、食欲不振、多尿、夜尿等慢性尿毒症综合征。本病的肾损害以肾小管间质为主，故在慢性肾衰时常无高血压，即使有也常不甚严重。
凡遇到有原因不明的腰痛、下肢痛或运动障碍、贫血、蛋白尿或肾功能衰竭而血压不高、反复感染、出血以及病理性骨折等一种或几种表现者，均须考虑本病的可能。
1.美国西南肿瘤组诊断MM的标准
(1)主要标准：①组织活检为浆细胞瘤。②骨髓浆细胞增多，超过30%。③M蛋白IgG>35g/L(3.5g/dl)或IgA>20g/L(2.0g/dl)，轻链排出每天超过1g。
(2)次要标准：①骨髓瘤细胞增多10%～30%。②M蛋白IgG<35g/L(<3.5g/dl)或IgA<20g/L(2.0g/dl)。③溶骨性病变。④正常免疫球蛋白降低，如IgM<500mg/L(50mg/dl)，IgA<1g/L(100mg/dl)，IgG<6g/L(600mg/dl)。
(3)对一个有症状的患者，凡符合下列条件之一者可以诊断：主要诊断标准①或②+次要标准①、②或③;主要诊断标准③;次要诊断标准①+②+③或①+②+④。
2.多发性骨髓瘤的临床分期 目前仍以Durie(1982)分期为标准：
(1)Ⅰ期：须符合下列条件：骨髓瘤细胞数量<0.6×1012/m2，血红蛋白>100g/L，血清钙≤3mmol/L，骨骼X线正常(0级)或仅孤立性溶骨病变，M蛋白成分IgG<50g,/L、IgA<30g/L;尿轻链蛋白<4g/24h。
(2)Ⅱ期：骨髓瘤细胞数量在(0.6～1.2)×1012/m2。之间，其他指标介于Ⅰ期与Ⅲ期之间。
(3)Ⅲ期：须符合下列一项或多项：①骨髓瘤细胞数量>1.2×1012/m2。②血红蛋白<8.5g/L。③血清钙>3mmol/L。④X线见到明显多发性溶骨性损害。⑤M成分生产率高，IgG>70g/L，IgA>50g/L，尿轻链蛋白>12g/24h。
按肾功能正常与否可将本病分为A、B两组：A组：肾功能相对正常，BUN≤10.71mmol/L(30mg/dl)，血清Cr≤176.8mol/L(2mg/dl)。B.肾功能异常，BUN>10.71mmol/L(30mg/dl)，血清Cr>176.8μmol/L(2mg/dl)。
按以上标准，简写为ⅠA、ⅠB、ⅡA、ⅡB、ⅢA及ⅢB。
在MM的诊断过程中，值得注意的是，MM特征性症状包括骨痛、虚弱和乏力。病人确诊时，98%病例血清或尿液中可检出M蛋白，近80%存在骨骼X线异常，1/4病例存在肾功能不全(血清Cr≥176.8μmol/L)，其肾衰的主要原因是“骨髓瘤肾”和高钙血症。MM诊断的主要依据骨髓涂片浆细胞数超过10%，并见到原、幼浆细胞或浆细胞数超过30%;或者依据有浆细胞瘤及血清(尿液)中有M蛋白或X线上有明显溶骨性病变。出现肾病综合征、肾功能不全、充血性心力衰竭、直立性低血压、感觉运动性周围神经病变和血清或尿液中出现M蛋白，提示原发性淀粉样变性可能，确诊依赖于存在淀粉样变组织的活检。

诊断MM时，应特别注意与意义未明的单克隆球蛋白病、隐匿性多发性骨髓瘤、浆细胞性白血病、骨硬化性骨髓瘤、浆细胞瘤和重链病相鉴别。
1.反应性浆细胞增多症　骨髓瘤中浆细胞增多有限，均为正常成熟浆细胞。免疫球蛋白呈正常多克隆性，水平升高有限(如IgG<30g/L)。临床表现取决于原发病，无MM相关临床表现。
2.意义未明单克隆免疫球蛋白血症(MGUS)。
3.肾病 遇到老年患者有肾脏损害的同时还有骨骼疼痛或与肾功能不全并不平行的贫血(肾性贫血与肾功能不全程度平行)时,进行有关MM检查。
4.原发性巨球蛋白血症
(1)骨髓中是淋巴细胞样浆细胞增生。
(2)一般无溶骨性病变。
(3)高钙血症、肾功能不全少见。
5.原发性系统性淀粉样变性 临床表现是由于淀粉样物(即免疫球蛋白的轻链)沉淀于组织器官中而引起。实验室检查可能(但并不一定)发现血清和(或)尿中有单克隆免疫球蛋白轻链,尿本-周蛋白阳性,低白蛋白血症,肾功能不全(血尿素氮、肌酐升高)。骨髓中无骨髓瘤细胞浸润,骨骼无溶骨性病变,无高钙血症、高黏滞综合征。
6.重链病 其特征是病变克隆浆细胞合成和分泌不完整单克隆免疫球蛋白,即仅有重链而轻链缺如。和MM的鉴别主要依赖免疫电泳发现血中仅有单克隆免疫球蛋白重链存在,而无单克隆免疫球蛋白轻链存在。血和尿中免疫球蛋白轻链定量测定可帮助鉴别重链病和MM,前者血和尿中无而后者血和尿中有单克隆免疫球蛋白轻链存在。
7.伴发于非浆细胞病的单克隆免疫球蛋白增高　单克隆免疫球蛋白增多也可见于下列非浆细胞疾病偶可伴发单克隆免疫球蛋白增多：慢性感染、自身免疫性疾病、恶性血液病、非恶性血液病、非血液系统恶性肿瘤、神经系统疾病、皮肤病、器官移植等。鉴别要点如下：
(1)单克隆免疫球蛋白增高水平有限,通常IgG<35g/L、IgA>20g/L、IgM<10g/L。
(2)本身不引起任何临床症状,其临床表现完全取决于原发病。
(3)骨髓穿刺无骨髓瘤细胞,X线检查无溶骨性病变。
8.腰痛性疾病 当老年患者以腰痛为主诉就诊时,尤其腰痛呈持续性和活动后加重,,局部有压痛,伴有贫血或血沉显著增快时,尽管X线检查未见溶骨性病变或压缩性骨折,也应进行有关检查(骨髓穿刺、蛋白电泳、免疫电泳等),排除或肯定多发性骨髓瘤的诊断。
9.骨转移癌
(1)一般血中无M成分，偶伴单克隆免疫球蛋白增多其水平也有限。
(2)骨髓穿刺或活检可见成堆转移癌细胞,该细胞形态及分布与骨髓瘤细胞显著不同。
(3)免疫表型为AE1/AE3阳性。
(4)其原发肿瘤的临床表现。
10.其他侵犯骨骼而需与MM鉴别的疾病 甲状旁腺功能亢进：骨质改变特点是广泛脱钙、纤维囊性骨炎和骨囊肿形成;血和尿中无单克隆免疫球蛋白或其轻链,骨髓中无骨髓瘤细胞。
淋巴瘤可侵犯骨骼形成骨骼肿物：骨髓中无骨髓瘤细胞;无广泛骨质疏松和多发性溶骨病变。
其他肿瘤侵犯骨骼，形成骨骼肿瘤：纤维肉瘤、尤因肉瘤、神经外胚叶瘤、血管肉瘤等。