乙状结肠癌

结肠癌是世界死因顺位中列第3位的肿瘤，尽管结肠癌的治疗手段有很大进展，但多年来晚期结肠癌的5年生存率并无多大改观。因此，结肠癌预防的意义愈显重要。
根据癌变过程的多阶段理论。结肠癌的发生也经过启动(initiation)、促癌(promotion)和进展(progression)3个阶段。在形态上则表现为正常黏膜→增生→腺瘤形成→腺瘤癌变→浸润转移。如以家族性腺瘤性息肉病的癌变为模型，结肠癌的自然史可长达10～35年。这就为结肠癌的预防提供了极有利的机会。根据结肠癌自然史的各个不同阶段采取不同的干预措施，我国制定出以下预防策略。
1、一级预防
在肿瘤发生之前，消除或减少大肠黏膜对致癌剂的暴露，抑制或阻断上皮细胞的癌变过程，从而防止肿瘤的发生。这些措施包括饮食干预、化学预防和治疗癌前病变。
(1)饮食干预
英国学者Burkitt早就指出结肠癌是一种“现代病”，与现代生活方式和饮食类型有关。大量流行病学研究，特别是移民流行病学研究显示，结肠癌的发病与能量摄入过多、肥胖、过多饱和脂肪酸摄入、体力活动减少，膳食纤维和微营养素(维生素A、E、C，微量元素硒和钙)摄入不足有关。
在饮食干预方面，对膳食纤维的研究最多。早在20世纪六、七十年代Burkitt发现结肠癌在非洲黑人中十分罕见，而非洲原著民的饮食中含有大量食物纤维，于是他提出高纤维饮食是结肠癌保护因子的假设。其后大量研究认为膳食纤维可以稀释或吸收粪便中的致癌物，加快食物残渣在肠道的通过时问，从而减少了肠黏膜对食物中致癌物的暴露。同时膳食纤维还可通过改变胆酸的代谢，降低结肠的pH值，并增加短链脂肪酸的产生，从而起到对结肠癌的保护作用。
早期的观察性流行病学研究和病例对照研究均显示，随着摄入量的增加，膳食纤维对结肠癌的保护作用也相应增强。如Howe汇集了总数为5287例患者和 10470名对照的13个病例对照研究的资料，发现其中12个研究均支持膳食纤维摄入与结肠癌发病的负相关;同时还发现经调整混杂因素后维生素C和β胡萝卜素的摄入与结肠癌发病只有很小的负相关性。
鉴于前瞻性临床干预试验中，如以结肠癌的发生作为“终点指标”(end-point)则需长期随访才能得出明确结论，故有人主张用癌前病变-腺瘤的发生(或复发)作为结肠癌危险度的评价指标，而近年来更提倡用一些“中间指标” (intermediate markers)来评价干预的效果，以期大大缩短干预试验所需的时间。
最常用的中期指标为直肠黏膜隐窝氚标记胸腺嘧啶核苷(HTdR)掺入指数(LI)，该指数反映了细胞的增殖状态，研究证实LI与结肠癌危险性相关，已广泛用于饮食干预试验的评价。近年来又建立了检测溴化脱氧尿嘧啶核苷(Br-UdR)掺入率和增殖细胞核抗原(PCNA)的免疫组化试验，这些试验无需用放射性核素同样可反映细胞的增殖状况。其他一些用于评价的中间指标包括镜检发现异常隐窝和微腺瘤以及蛋白激酶C(PKC)和鸟氨酸脱羧酶(ODC)活性等。
(2)化学预防 (chemoprevention)
化学预防是近些年提出的肿瘤控制的新概念，是指用1种或多种天然或合成的化学制剂即化学预防剂 (chemopreventive agent，CPA)防止肿瘤的发生。从广义上说饮食干预也是一种化学预防，因其通过改变饮食习惯实现，故也可看作是一种行为学的干预。化学预防剂可通过抑制和阻断致癌剂的形成、吸收和作用来预防肿瘤的发生及阻抑其发展。
根据Vogelstein的结肠癌癌变模型，结肠癌从正常黏膜，经一系列的分子生物学事件，以腺瘤为中间阶段，最终恶变而完成，而化学预防剂可在不同阶段阻遏或逆转腺瘤的发生或抑制其进展为恶性病变(图13)。
①阿司匹林和其他非类固醇抗炎药：阿司匹林与其他非类固醇抗炎药(nonsteroidal antinflammatory drugs,NSAIDs)是研究最广泛的结肠癌化学预防剂，其主要机制是通过不可逆的乙酰化和竞争性抑制环氧化酶-1和环氧化酶-2(COX-1和 COX-2)，从而阻断前列腺素的合成，促进肿瘤细胞凋亡，并抑制肿瘤血管形成。Thun等1991年报道，对662424人在1982～1989年间服用阿司匹林的情况做调查，不经常服用者相对于不用者，其死于结肠癌的危险性男性为0.77，女性为0.73，而经常服用者男女性死于结肠癌的危险性则分别进一步降低至0.60和0.58。在1项对47900名医护人员为期2年的随访调查发现，如根据单次调查确定的经常服用阿司匹林者，结肠癌的相对危险性为 0.68，而根据3次以上调查确定的“经常服用者”，其相对危险性进一步降低为0.35。在Giovannucci等的护士健康调查也发现89446名女护士中经常服阿司匹林者结肠癌的危险性为0.62，而服用20年以上者危险性进一步降为0.56。
但阿司匹林预防结肠癌发生的作用未能被随机对照临床试验所证明。在1项对22071男性医务人员所做的用阿司匹林预防冠心病的试验中，同时分析了阿司匹林与结肠癌的关系，资料显示试验组和对照组在结肠癌、结肠息肉或原位癌发生方面无明显差异，据分析这可能与阿司匹林剂量低，连续服用时间短或随访时间不够有关。
关于非阿司匹林NSAID类对结肠癌保护作用的报道较少，最近有1项大样本的回顾调查发现，104217名65岁以上老人，从医疗救助(Medicaid)处方服用非阿司匹林类NSAID的资料分析，其患结肠癌的相对危险度为0.61，当然，其作用还应由设计严密的前瞻性研究来证实。
②叶酸：叶酸是饮食中的微量营养素，在蔬菜和水果中含量丰富，流行病学研究发现高叶酸摄入的人群结肠癌发病率低，而叶酸摄入减少(往往见于大量饮酒者)则增加患结肠癌和大肠腺瘤的危险。研究显示含大量叶酸的饮食对结肠癌的发生有一定的保护作用(男性RR=0.78，女性RR=0.91)，而将叶酸添加到饮食中效果更为明显(男性RR=0.63，女性RR=0.66)。在Giovannucci的护士健康调查中妇女每天摄入400µg以上叶酸，对结肠癌的保护作用十分明显 (RR=0.25)，但该保护作用要在使用15年后才能显现，提示叶酸是在结肠癌变的早期发挥作用。
③钙：在人体所作的病例对照和队列研究多数显示高钙饮食与钙添加剂的应用与结肠癌和大肠腺瘤的发生呈负相关，但只有部分结果有统计学意义。主要原因可能是对钙摄入量估量不精确，或与其他饮食因素有混杂作用有关。近年Baron等报道，930例有大肠腺瘤史的患者随机分成服用钙添加剂(3g/d碳酸钙，含1.2g成分钙)或安慰剂2组。研究开始后1年和4年分别做结肠镜检查，服钙片组腺瘤发生率有一定的下降，与安慰剂组差异显著(RR=0.85)，而且，钙添加剂的保护作用在服药后1年即可观察到。
④雌激素：近 20年来美国男性结肠癌死亡率呈下降趋势，而女性更为明显，一种解释是女性在更年期后广泛应用激素替代疗法。雌激素预防结肠癌的机制可能与减少次级胆酸产生，降低胰岛素生长因子-1(insulin growth factor-1)，或直接作用于肠黏膜上皮有关。
Calle等报道，应用激素替代疗法的妇女结肠癌死亡率明显下降(RR=0.71)，而连续应用11年以上者更为显著(RR=0.54)。在护士健康研究中也发现类似的结果 (RR=0.65)，但在停药后5年激素的保护作用消失。近年来发表的2项meta分析的结果也显示激素替代疗法可使患结肠癌的危险度总体下降20%。以上观察提示雌激素的保护作用可能发生在结肠癌变后期。
⑤维生素和抗氧化剂：多年来一直认为蔬菜和水果中的维生素和抗氧化剂可降低结肠癌的发生率，但是多项前瞻性研究并不支持这一假设。如护士健康研究，医生健康研究等均未发现在饮食中添加β胡萝卜素，维生素A、B、D或E对结肠癌变的保护作用。
在一项随机对照研究中，864名有大肠腺瘤史患者分别予以安慰剂，β胡萝卜素，维生素C和维生素E以及β胡萝卜素和维生素C、E合用。1年及4年后做结肠镜检查，未发现4组对象在腺瘤发生方面有差异。
(3)治疗癌前病变
一般认为结肠癌的癌前病变包括腺瘤性息肉、溃疡性结肠炎和Crohn病等，而腺瘤与结肠癌的关系尤为密切。流行病学、动物实验以及临床和病理研究证实绝大多数结肠癌是由腺瘤癌变而来，特别是大的、绒毛状的和有重度非典型增生的腺瘤癌变的可能性更大。根据Morson的研究，大肠腺瘤如未摘除，则5年内有4%的患者可发生结肠癌，而10年内则有14%可癌变。Stryker等也证明，未经治疗的大肠腺瘤患者20年内其结肠癌的发生率可高达24%。因此，早期发现并及时治疗大肠腺瘤是防止和减少结肠癌发生的理想途径。 Gilbertsen从50年代开始对45岁以上无症状人群每年1次做乙状结肠镜(硬镜)检查，发现息肉则予以摘除，25年间共有18158人受检，在受检人群中仅发生13例低位结肠癌，且均为早期，比预期应发生的75～80例减少85%。1976年Lee分析了美国25年间结直肠癌发生率的变化趋势发现，结肠癌发病率明显上升而直肠癌却下降了23%，在50年代直肠癌占结肠癌的55%，而70年代仅为30.7%。其认为直肠癌减少的原因很可能是广泛开展乙状结肠镜检查，对发现的低位腺瘤积极治疗的结果。
但是摘除癌前病变对结肠癌预防的价值还有待于更严格的临床试验来证实。为此美国的NCI资助了由Sloan- Kettering纪念肿瘤中心等7个单位参加的1项多中心前瞻性临床试验(National Polyp Study，NlPS)。进入NPS的为1980～1990年间做全结肠镜的9112名病人，符合研究条件的腺瘤患者为2632人，对其中1418人摘除腺瘤后随机分成2组按不同的检查频度进行随访，随访时做全结肠镜和钡剂灌肠，平均随访时间为5.9年，其间仅发现5例无症状早期结肠癌(息肉癌变)，而无浸润性结肠癌。与有息肉史病人而未做手术摘除的2个参照组相比，该组患者结肠癌发病率分别降低90%和88%。与一般人群相比，该组结肠癌的发病率也下降 76%。该研究充分支持大肠腺瘤可发展为大肠腺癌的观点，更证明对癌前病变的治疗可预防结肠癌的发生。
2、二级预防
对结肠癌的高危人群进行筛检，以期发现无症状的临床前肿瘤患者。实现早期诊断，早期治疗，提高患者的生存率，降低人群病死率。由于筛检不仅可以发现早期结肠癌，也可发现结肠癌的癌前病变――腺瘤性息肉，使之得以及时治疗，以防止癌变的发生。从这个意义上说，筛检既是结肠癌的二级预防措施,也是行之有效的一级预防手段。
结肠癌的自然史较长，从癌前病变发展到浸润性肿瘤要经过多次基因的缺失、突变等分子生物学事件，据估计需10～15年，这就对筛检发现早期病变提供了机会。早期结肠癌预后良好，据美国NCI疾病监测(SEER)资料显示1978～1983年的59537例结肠癌中，原位癌的 5年生存率为94.1%，局部病变(Dukes’A)为84.6%，而有远处转移时则下降到5.7%。
(1)肛门指诊
肛门指诊简单易行，可查距肛门8cm内的直肠，国人结直肠癌约有30%在此范围内，但欧美结直肠癌中仅10%可为肛门指诊查及。国内海宁市结肠癌普查乙状结肠镜(15～18cm)的息肉检出率为1.7%，而肛门指诊仅为 0.17%。加之大规模检查时检查者指端肿胀感觉失灵，造成检出率下降。美国的1项病例对照研究显示，病例选择1971～1986年间45岁以上死于远端直肠癌的病人与对照组相比在诊断前1年接受肛门指诊的比率2组间无差异(OR=0.96)。因此肛门指诊作为筛检手段作用有限，但临床上是对有症状者做全身体检必不可少的一部分。
(2)粪便隐血试验
肠道不显性出血是结肠癌及大肠腺瘤最常见的早期症状，自1967年Greegor首先用FOBT筛检结肠癌以来，由于其经济、简便、安全，FOBT一直是应用最为广泛的结肠癌筛检手段，现有的潜血试验的方法主要为化学法和免疫法。
化学法中以愈创木酯试剂Hemoccult Ⅱ(Smith Kline Diagnostics)应用最广、研究最多。它是利用血红素的类过氧化物酶活性在H2O2存在下与愈创木酯反应产生蓝色;因此动物血、红肉及一些蔬菜如红萝卜、芜菁、花椰菜和某些药物如铁剂，非甾体解热止痛药等也能产生假阳性反应。一般认为正常人每天肠道生理性出血量小于2ml，而HemoccultⅡ 的检测敏感性为4～6ml/100g粪便，故FOBT阳性则提示为病理性出血。Ransohoff和Lang对FOBT作系统评价发现：单次未水化的 FOBT筛检结肠癌的敏感性为40%，特异性96%～98%，水化后敏感性增加到50%～60%，但特异性下降至90%，最近Lieberman等报道水化FOBT筛检结肠癌敏感性为50%(95%CI：30%～70%)，对癌和癌前病变(大的绒毛状伴非典型增生的腺癌)敏感性为24% (95%CI，19%～29%)，特异性为94%(95%CI，93%～95%)。西方国家50岁以上人群中在控制饮食条件下FOBT阳性率为2%，在 FOBT阳性者中，约10%为结肠癌，30%为息肉。然而，在我国普查的正常人中化学法FOBT(联苯胺法)的假阳性率可高达12.10% (23706/206125)，大大限制了其应用价值，这可能与国人其他消化道出血疾病如胃炎、胃溃疡、胃癌及痔患病率高有关。
FOBT筛检结肠癌的最早的临床试验是1975～1985年由Sloan-Kettering纪念癌症中心主持，21756名40岁以上无症状者参加筛检，随机分筛检组和对照组，在检出的结肠癌中，筛检组65%为Dukes’A和B期，而对照组仅33%;筛检组10年生存率明显高于对照组 (P<0.001)，经随访10年后筛检组结肠癌病死率比对照组下降43%(P=0.053)。该研究显示了早癌比例提高，生存期延长和结肠癌死亡下降的一致性。对于FOBT用于筛检结肠癌可以降低结肠癌病死率效果，已至少被3项设计良好的大规模随机对照临床试验所证明(表6)，属Ⅰ类证据，故 USPSTF将其先定为A类推荐意见(即强烈推荐)用于人群筛检。
(3)免疫法
FOBT是70年代末发展起来的，利用血红蛋白与相应抗体的特异性免疫反应，避免了化学法需限制饮食的缺点，提高了筛检的特异性和敏感性。国内浙江医科大学于1987年研制成功反向间接血凝法(RPHA-FOBT)药盒，在浙江省海宁市和嘉善县对1组3034例有直肠息肉史的高危人群RPHA FOBT筛检，检出结直肠恶性肿瘤11例，息肉465例(其中腺瘤195例)，以60cm纤维肠镜为参比标准，证明RPHA-FOBT筛检结肠癌的敏感性为63.6%，特异性为81.9%，Youden指数为0.46，均优于化学法。该研究也显示RPHA-FOBT筛检息肉的敏感性仅22.1%，但对恶变倾向大的绒毛状及管状绒毛状腺瘤约有40%的阳性率。在此基础上，郑树等在结肠癌高发区嘉善县对75813名30岁以上者用序贯法进行结肠癌筛检，RPHA-FOBT的总阳性率为4.2%，在筛出的21例结肠癌中Dukes’A和B期占71.4%。
美国现有多种免疫法FOBT 试剂上市，如Hemeselect，InSure和FlexsureOBT等，均应用抗人血红蛋白的单克隆或多克隆抗体来检测粪便隐血。1项用 InSure TM试剂对1组240名结肠癌的高危人群的检测显示InSureTM用于筛检结肠癌的敏感性为87%(20/23)，对>10mm的腺瘤的敏感性为 47.4%(9/19)，对1组40岁以上正常人群检测的特异性为97.9%(88/98)，30岁以下正常人群的特异性97.8%(92/94)。研究证明包括InSureTM在内的免疫法FOBT不与肌红蛋白，动物血红蛋白反应，不受饮食和药物干扰，而且对上消化道出血的粪便呈阴性反应。最近，美国癌症协会(ACS)结肠癌顾问组评价了现有证据，认为与化学法FOBT相比，免疫法FOBT可以增加筛检的特异性，在2003年ACS结肠癌筛检指南中增添了以下的说明：“在检测粪便隐血方面，免疫法隐血试验易为病人接受，其敏感性和特异性优于愈木酯法或至少与之相同。”
(4)乙状结肠镜
Gilbertsen早在50年代初开始用乙状结肠镜对结肠癌和息肉做筛检，对18158人定期做了乙状结肠镜检查(25cm硬镜)，经25年随访发现，与全国平均数相比，筛检组乙状结肠和直肠癌的发病率明显下降。由于硬性乙结肠镜插入困难，病人接受率低，自从1969年发明光学纤维乙结肠镜，1976年60cm纤维乙结肠镜引入临床以来，现25cm硬镜已为60cm纤维肠镜所替代，在美国已有80%以上的家庭医师已装备并使用60cm肠镜。
美国的Kaisei健康检查项目(Kaiser Permanence Multiphasic Health Checkup，MHC)将35～54岁的10713人随机分成试验和对照组。在接受筛检的5156人中，检出20例结肠癌，其Dukes’A期占 60%，随访16年后发现5年生存率为90%，10年生存率为80%;而对照组Dukes’A期仅为48%，10年生存率也为48%。试验组结肠癌死亡数明显小于对照组(分别为12与29)。但进一步分析发现，如仅比较在乙结肠镜所能达到的范围内结肠癌病死率，试验组和对照组的差异无统计学意义。
Lieberman等发现，在纤维乙结肠镜检出远端结肠有息肉的患者，70%～80%在近端结肠也有新生物。1项随机对照试验发现在乙结肠镜检出息肉的患者，再做全结肠镜，并摘除发现的腺瘤后，结肠癌的发生率下降80%。因此，60cm纤维肠镜用于筛检不仅可摘除在内镜可达范围内的癌前病变，并可作为做全结肠镜的指征，从而可降低全部结肠癌的发病率。专家认为如乙结肠镜发现息肉，需进一步做全结肠镜的指征如下：65岁以上患者;绒毛状或≥1cm或多发性腺瘤;有结肠癌家族史者。
据我国3147例结肠癌统计，82%发生在脾曲以下，即60cm肠镜检可达之处，因此，其应用价值似比西方国家大。浙江医科大学肿瘤研究所将60cm纤维肠镜作为结肠癌序贯筛检的复筛手段，对初筛出的3162例高危人群做了60cm肠镜检查，发现结肠癌21例，息肉331例;在对另1组3034例高危对象中用60cm肠镜检出大肠恶性肿瘤11例，息肉563例。60cm肠镜检查前用甘露醇粉加大量饮水做肠道准备，肠道清洁度满意或基本满意者在95%左右，全部6000多例肠镜检查无一穿孔。根据我国的国情，60cm纤维肠镜还无法用作初筛手段，但是作为1个简便可行、相对可靠的复筛或诊断措施还是值得大力推广的。
目前至少已有2项病例对照研究显示用乙状结肠镜筛检，可降低结肠癌的病死率，在 Selby的研究中用的是乙状结肠硬镜检查，而Newcomb的研究中主要是纤维乙结肠镜检查，2项研究均显示曾做过1次以上乙结肠镜检查者比从未做过镜检者，死于远端结肠和直肠癌的危险性降低70%～90%。
Thiis-Evensen等报道，1983年从挪威一般人群中抽取799名对象，随机分成乙结肠镜筛检组和对照组，筛检组中81%接受了乙结肠镜检，如发现息肉再做全结肠镜。13年后(1996)，2组中有451人(71%)接受全结肠镜检查，发现筛检组和对照组间息肉发生率无差异，但筛检组高危息肉(≥1cm，有非典型增生者)发生率似低于对照组 (RR=0.6，95%CI：0.3～1.0，P=0.07)，另据登记筛检组发生2例结肠癌而对照组为10例 (RR=0.2，95%CI：0.03～0.95)。但由于筛检组总体死亡率大于对照组(主要由于心血管疾病死亡)，难以得出乙结肠镜筛检有利于降低结肠癌病死率的结论。目前，在英国和美国有2项乙状结肠镜筛检结肠癌的随机对照人群试验正在进行之中。尽管乙状结肠镜筛检结肠癌的效果尚缺乏可靠的证据，但 ACS和USPSTF仍将60cm纤维肠镜检查推荐为结肠癌筛检的主要手段之一。
(5)全结肠镜
单独用全结肠镜做结肠癌筛检降低结肠癌发病率和病死率尚无临床试验的结果证实，但全结肠镜往往与其他筛检手段，如FOBT或乙状结肠镜合用，对于降低结肠癌发病和死亡的效果是明确的。 Lieberman和Imperiale的研究均显示在脾曲以上检出有进展性新生物(≥1cm直径，绒毛状伴非典型增生的腺瘤及癌)的患者中有一半并无远端结肠及直肠息肉，提示用全结肠镜作为筛检手段的必要性。但是结肠镜费用昂贵，准备繁复，病人接受程度差，且有一定的并发症率(严重并发症率穿孔出血约 0.3%，病死率约1/20000)，故单用结肠镜做筛检的合理性有待进一步验证。
(6)气钡双重对比灌肠
尽管ACS推荐意见中把每 5年做1次气钡双重对比灌肠(DCBE)作为结肠癌筛检手段，但没有研究证明DCBE对降低结肠癌发病和死亡有效。Winawer等用全国息肉研究的资料，以全结肠镜检查的结果为金标准，对DCBE作评价，发现对<0 5cm="" dcbe="" 32="" 0="" 6="" 1cm="" 53="">1cm的息肉(包括2例癌性息肉)为48%，而DCBE的特异性为85%。DCBE的敏感性虽较低，但可检查全结肠，并发症率低，广泛为医务人员和病人接受，故仍可作为结肠癌筛检手段之一。
3、三级预防
对临床肿瘤患者积极治疗，以提高患者的生活质量并延长生存期。