肾小管性酸中毒

肾小管性酸中毒

(一)发病原因
1.1型(远端)肾小管性酸中毒
(1)原发性：肾小管功能多有先天性缺陷，可为散发，但大多呈常染色体隐性遗传。
(2)继发性：以肾盂肾炎最常见。
①自身免疫性疾病：干燥综合征、系统性红斑狼疮、甲状腺炎、慢性活动性肝炎、特发性高γ球蛋白血症、冷球蛋白血症、类风湿性关节炎、肺纤维化、原发性胆汁性肝硬化、血管炎等。
②与肾钙化有关的疾病：甲状旁腺功能亢进症、甲状腺功能亢进症、维生素D中毒、Milk-Alkali综合征、特发性高钙尿症、遗传性果糖不耐受症、Fabry病、Wilson病等。
③药物或中毒性肾病：两性霉素B(amfortericin B)、镇痛药、锂(lithium)、棉酚、粗制棉籽油、甲苯环己氨基磺酸盐(toluene cyclamate)等。
④遗传性系统性疾病：Ehlens-Danlos综合征(皮肤弹性过度综合征)、镰状细胞贫血、遗传性椭圆形红细胞增多症、Marfan综合征、骨硬化伴碳酸酐酶Ⅱ缺乏症、髓质海绵肾、髓质囊肿病等。
⑤其他：慢性肾盂肾炎、梗阻性肾病、肾移植、高草酸尿症、麻风等。
2.2型(近端)肾小管性酸中毒 单纯的HCO3-重吸收缺陷(如碳酸脱氢酶缺乏)很少见，而多种物质复合型重吸收缺陷较为常见。
(1)原发性：多为常染色体显性遗传或散发性，如肾脏中Na -HCO3-协同转运蛋白的编码基因SLC4A4突变可引起永久性的伴眼病的单纯性近端RTA。
(2)一过性(暂时性)：多为婴儿发生。
(3)碳酸酐酶活性改变或缺乏：如CAⅡ基因突变导致骨硬化、RTA、脑钙化和钠潴留。
(4)继发性：
①药物：变质的四环素(tetracycline)、庆大霉素(gentamicin)、乙酰唑胺(acetazolamide，diamox)、对氨基苯磺酰胺、α氨基对甲基磺胺醋酸盐等磺胺类药物、链佐星(streptozotocin)等。
②中毒：镉、铅、铝、汞等。
③遗传性疾病：胱氨酸尿症、酪氨酸尿症、Lowe综合征、Wilson病、半乳糖症、遗传性果糖不耐受症、丙酮酸激酶缺乏症等。
④多发性骨髓瘤：轻链大量从近端小管重吸收而沉着于该处，导致小管上皮细胞离子转运功能障碍。
⑤维生素D缺乏或耐受症，或某些其他可引起继发性甲状旁腺功能亢进的情况，可能与引起Na -K -ATP酶活性降低有关。
⑥肾小管间质性疾病，肾病综合征，肾淀粉样变，肾移植等。
3.4型肾小管性酸中毒
(1)醛固酮分泌减少：
①原发性醛固酮缺乏：Addison病，双侧肾上腺切除，各种合成肾上腺盐皮质激素的酶,如21-羟化酶缺乏、碳链裂解酶缺乏等;催化皮质酮18甲基氧化的甲基氧化酶缺陷等。
②长期大量应用肝素可抑制醛固酮合成。
③肾素水平过低对醛固酮分泌刺激过少：糖尿病肾病，肾小管间质疾病，药物(β受体阻滞药、ACEI或AT1受体阻滞药等)阻断或抑制肾素-血管紧张素系统的作用，非甾体类解热镇痛药作用等。
(2)远端肾小管对醛固酮的反应减弱(醛固酮耐受)：
①假性低醛固酮血症：
A.钠潴留型：以Ⅱ型假性醛固酮减少症为代表，常是继发于慢性肾间质疾病(如间质性肾炎、肾移植术后、梗阻性肾病、肾盂肾炎、肾静脉血栓形成，肾髓质坏死等)，极少数属常染色体显性遗传疾病。有学者猜想其发病机制中可能存在Cl-的重吸收短路(shunt)，使远曲小管Cl-重吸收增加，因而管腔负电势减少，K 、H 排泌被抑制，形成肾小管性酸中毒;同时由于Na 的重吸收也随Cl-增加，造成水钠潴留、血容量增多，表现为容量依赖型高血压。该型RTA对补充外源性盐皮质激素作用不明显，而噻嗪类利尿药通过抑制氯的重吸收可使症状得以不同程度的缓解。
B.盐丢失型：以Ⅰ型假性醛固酮减少症(Cheek-Perry综合征)为典型，多属常染色体显性或隐性遗传疾病，为肾远端小管上皮细胞高亲和力或Ⅰ型盐皮质激素(醛固酮)受体缺陷，细胞Na -K -ATP酶活性降低甚至缺乏，导致尿Na 排泄增多而H 、K 排泌减少，引起低钠血症、低血容量及高钾性肾小管性酸中毒。该型患者补充外源性钠盐可纠正临床异常。
②药物或金属毒物抑制醛固酮作用：典型药物为螺内酯，其他环孢素A(cyclosporin A)、氨苯蝶啶(triamterene)、阿米洛利(amiloride)、三甲氧苄啶(trimethoprim)、锂盐等。
③其他：镰刀细胞贫血等。
(二)发病机制
1.1型RTA 主要为远端小管上皮细胞泌氢能力低下，不能建立或维持管腔内外正常的H 浓度梯度，所以既往也称为梯度缺陷型RTA。主要异常有：
①氢泵障碍或衰竭学说;
②被动扩散增加泵学说：小管泌H 功能正常，但有小管上皮细胞通透性障碍，分泌至管腔的H 又迅速返漏入上皮细胞内;
③基侧膜上的Cl--HCO3-交换障碍;
④速度障碍型(rate defect)：氢泵转运状态不能达到最佳，泌H 速率降低。
目前已有资料表明少数获得性远端RTA中存在H -ATP酶障碍，而某些常染色体显性遗传的远端RTA患者中发现基侧膜上的Cl--HCO3-有交换障碍。
最近有报道称干燥综合征伴经典远端RTA患者体内存在抗碳酸酐酶Ⅱ的自身抗体，可能成为其发病机制之一。
酸中毒能激活肾脏缓冲机制，使尿钙增多，同时近端小管对枸橼酸的重吸收增加，使尿枸橼酸含量降低，易形成尿路结石，后者又会加重排酸障碍。
2.2型RTA 可能直接或间接通过影响泌氢、HCO3-生成或返回入血等环节而使HCO3-重吸收过程受阻。
①管腔侧Na -H 逆转运蛋白功能异常产生Na -H 交换障碍，泌氢不能进行;
②基底膜侧HCO3--Na 协同转运异常，使重吸收回细胞内和胞内新生成的HCO3-无法回到血循环;
③管腔侧或细胞内碳酸酐酶活性降低或被抑制，不能产生足够的HCO3-;
④Na 通透性障碍，H 则无法通过Na -H 离子交换而被排出;
⑤细胞极性障碍;
⑥Na -K -ATP酶活性下降、功能不足，或细胞内ATP生成减少;
⑦管腔侧广泛转运障碍等引起广泛性酸化功能障碍。
其中前6项机制引起的RTA在临床上较少见，表现为单纯的肾脏酸化功能障碍，称为选择性近端小管RTA，而最后一种机制则产生非选择性近端小管RTA，有Fanconi综合征表现，除肾小管酸中毒外常同时有低血磷、低血尿酸、高尿磷、高尿钙、高尿酸尿、葡萄糖尿、氨基酸尿、蛋白尿等。
正常情况下HCO3-在近端小管的重吸收随滤过的增加而增多，当血HCO3-水平升高到一定程度即最大重吸收阈(正常值约为27mmol/L)时会达到饱和。2型RTA时该阈值降低至18～20mmol/L，过多HCO3-未能被重吸收而到达远端小管，使尿液pH值呈碱性。当血HCO3-水平降低到一定程度时近端小管可以将大部分HCO3-重吸收，同时远端小管泌氢功能正常，因而此时尿液可被酸化，尿pH值呈酸性。
3.混合型肾小管性酸中毒 发病机制兼有1型和2型RTA的特点。其远端小管酸化障碍较1型重，尿中排出的HCO3-也多(达滤过量的5%～10%)，故酸中毒程度比前两型重，并发病也较多。
4.4型RTA 是由于醛固酮缺乏或肾小管对醛固酮作用失败而使远端小管H 、K 排泌减少。醛固酮对远端小管的尿液酸化功能起促进作用，表现在：
①直接刺激α细胞泌氢;
②作用于主细胞管腔侧的钠通道及基侧膜上的Na -K -ATP酶而促进Na 重吸收，通过增加管腔侧的负电势而间接刺激H 的排泌;
③通过影响钾的代谢，后者可直接影响泌氢或间接通过醛固酮的作用，如低钾可直接刺激泌氢却又抑制醛固酮分泌，因而最终表现出的结果取决于两者的共同作用;另一方面，钾影响肾脏NH4 的代谢和转运，也对H 的排出产生作用。
醛固酮分泌过少或远端肾小管病变使其对醛固酮的作用反应减弱，泌氢减少，出现代谢性酸中毒。另外，醛固酮作用减弱后血钾升高，抑制了肾间质中NH3的生成，尿NH4 排出减少也是重要机制之一。