特发性肺纤维化别名：IPF

特发性肺纤维化

(一)发病原因
IPF的病因不明。病毒、真菌、环境污染、毒性物质均可影响。尚未发现IPF有明确的遗传基础或倾向，遗传性或家族性IPF相当少见。家族性IPF的临床表现和非家族性IPF的临床表现相似。尽管遗传传递模式尚未阐明，但由变异的外显率可以相信IPF为常染色体显性遗传，位于第14号染色体上的特殊基因可能与IPF的高危有关，位于第6号染色体上的人白细胞抗原(HLA)与IPF无关。
IPF的发病可能是炎症、组织损伤、修复持续叠加的结果。致病因素作用于肺内常驻免疫细胞，产生炎症或免疫反应，它们也可直接损伤上皮细胞或内皮细胞。
1.免疫和炎症反应 IPF的早期可能产生抗特异性免疫反应。下呼吸道的炎症反应是肺最早可检查到的损害。间质和肺泡内的淋巴细胞、巨噬细胞和中性粒细胞增多。T淋巴细胞在IPF的肺损伤和疾病进展的调节中起双重作用。从IPF病人肺泡内获得的T淋巴细胞呈激活状态，可表达IL-2受体和分泌INF-γ。T淋巴细胞分泌的产物既可抑制成纤维细胞的增殖，也可增强成纤维细胞的胶原合成。此外，T淋巴细胞对B淋巴细胞也有巨大的辅助作用，这对增强免疫复合物的产生很为重要。
肺实质内特异性免疫反应的产生对影响肺组织的炎症细胞的集聚是很重要的。选择性黏附分子、黏附分子结合素和免疫球蛋白在炎症细胞和内皮细胞的相互作用中都起重要作用。许多细胞的牢固黏附有赖于细胞间的黏附分子-1(ICAM-1)和白细胞作用抗原-1(LFA-1)。TNF-α在内皮细胞表面诱导ICAM-1表达。血管外的白细胞包括LFA-1和血小板内皮细胞黏附分子是在白细胞和内皮细胞的连接处表达的。尿激酶型的纤溶酶激活物(尿激酶u-PA)可能是炎症细胞从血管到肺泡腔运动过程中不同组织的蛋白水解酶的降解产物。IPF的炎症细胞直接迁移依赖多种化学物质。趋化因子包括白介素-1(IL-1)单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、巨噬细胞炎症蛋白-Ia(MIP-1a)、补体成分C5a、细胞因子(MCP-1，MIP-1a、纤维连接素包括作用于巨噬细胞的RGD、白三烯B4(LTB4)、IL-8和作用于白细胞的C5a。T淋巴细胞、肺泡巨噬细胞、内皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞是这些细胞因子的重要来源。尿激酶受体(u-PAR，CD87)对单核细胞和PMN是必需的趋化因子。U-PAR可能影响白细胞循环和激活补体受体3的黏附功能。
2.损伤 上皮细胞损伤是IPF的标志。病毒感染和炎症细胞产物(氧自由基、蛋白水解酶)是损伤的中介物质。上皮细胞损伤使血浆蛋白渗出到肺泡腔。在损伤过程中，肺泡基底层也可破坏。激活的炎症细胞(淋巴细胞、巨噬细胞、PMN)的存在使肺泡壁损伤持续发展。
3.修复、纤维化 损伤肺泡的成功修复要求清除进入肺泡腔的血浆蛋白、替代损伤的肺泡壁、重新储存损害的细胞外基质。在炎症反应时形成的肺泡渗出液包括许多细胞因子和介质如生长因子(血小板生长因子、转移生长因子-β、胰岛素样生长因子-I)、纤维连接素、血栓素、纤维肽等。肺泡上皮细胞和巨噬细胞调节肺泡内纤维素的形成和清除。由于μ-PA的存在，肺泡腔内有网状的纤维蛋白降解活动。然而，IPF病人BAL中的纤维蛋白降解活动由于纤溶酶原激活物和纤溶酶如纤溶酶原激活抑制物-1(PAI-1)的水平增高而受到抑制。同样，肺泡腔内的纤维连接素也受到抑制。如果肺泡内的渗出液没有被清除，成纤维细胞就会侵入、增生，产生新的基质蛋白，使富含纤维素的渗出液变成瘢痕。
花生四烯酸代谢在IPF的纤维化反应中也起重要作用。白介素对成纤维细胞和其他间质细胞产生直接的影响，刺激成纤维细胞释放趋化因子、促进细胞增殖和胶原合成。肺泡修复的一个重要特征为肺泡基底膜的上皮重新形成。为完成这一过程，Ⅱ型肺泡上皮细胞增生、最终基底膜表面修复、局部渗出液机化。这一过程无疑是在角化细胞生长因子和肝细胞生长因子的影响下发生的，这两种因子调节上皮细胞的增生和移行。
在IPF的形成过程中，上皮细胞缺失，肺泡塌陷，当累及大量肺泡时便形成团块状的瘢痕。
(二)发病机制
肺活检标本的组织学对排除其他诊断及纤维化和炎症程度的定量是很重要的。IPF的主要病理学特征包括肺泡间隔(间质)和肺泡不同程度的纤维化和炎症。因为许多炎症性肺疾病可有相似的表现，所以必须排除肉芽肿、血管炎、无机肺尘埃沉着病或有机肺尘埃沉着病。IPF的病理改变是多种多样的，且呈片状分布，多位于肺外周(胸膜下)。即使在严重病变的肺叶，有些肺泡也可免于受累。在疾病早期，肺泡结构可保持完整，但肺泡壁水肿增厚、间质内炎症细胞聚集，以单核细胞为主(如淋巴细胞、浆细胞、单核细胞、巨噬细胞)，但也可见散在的多核中性粒细胞和嗜酸细胞。
疾病早期阶段，可见肺泡巨噬细胞呈灶性聚集，中度或进展期IPF的肺泡内巨噬细胞缺如。随着疾病进展，慢性炎症浸润愈来愈不明显，肺泡结构被致密的纤维组织代替，肺泡壁断裂破坏，导致气道囊性扩张(蜂窝肺)。疾病晚期，肺间质内大量肺胶原、细胞内基质、成纤维细胞、炎症细胞很少甚至缺如。病程较长者，可见肺泡上皮增生、鳞状化生。有些病人可发生平滑肌反应性增生，肺动脉扩张，继发性肺动脉高压等改变。气道可发生扭曲变形，导致“牵拉性支气管扩张”。如吸烟的IPF患者可见肺气肿改变。依据蜂窝囊腔周围是否存在纤维组织可区分肺气肿和蜂窝肺。
弥漫性肺泡损害不是早期IPF的特征，也可见于许多其他肺疾病，如成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、吸入性肺损伤、放射性肺损伤、药物性肺损伤、胶原血管疾病、感染等。
以前曾主观地将IPF分为几个病理亚型，认为脱屑性间质性肺炎(DIP)和普通型间质性肺炎(UIP)是IPF不同病程阶段的病理类型。而根据美国胸科学会(ATS)和欧洲呼吸学会(ERS)对IPF的诊断提出了崭新的国际共识：将UIP归结为IPF的特异病理表现，而DIP、呼吸性支气管炎性肺病(RBILD)、非特异性间质性肺炎(NSIP)、淋巴细胞性间质性肺炎(LIP)、急性间质性肺炎(AIP)、闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎(BOOP)均不属于IPF。