淀粉样变病和淀粉样关节病

淀粉样变病和淀粉样关节病

(一)发病原因
本病淀粉样蛋白在血管壁及组织中的沉积原因尚不明确，各种细胞因子、生长因子及有关炎症介质，可能起着一定的作用，蛋白沉积主要发生在细胞外，造成组织损伤和功能障碍。
1.AL淀粉样变病 此类淀粉样纤维蛋白是从免疫球蛋白轻链衍生而来，称AL，分子量为500～2500 Dα，通常含有免疫球蛋白可变区(V)的氨基末端和部分恒区(C)，也可为完整的轻链，轻链主要有κ型和λ型两种，表现为原发性或伴有多发性骨髓瘤及巨球蛋白血症的淀粉样变，此型浆细胞增生都很明显。有报道在巨噬单核细胞，本-周蛋白经溶酶体内蛋白裂解酶作用后，可形成淀粉样纤维蛋白。
2.AA淀粉样变病 此类淀粉样变是由被命名为AA蛋白的淀粉样物质沉积于组织所造成。AA蛋白是由较大的前质降解而来，这种前质被称为血清淀粉样蛋白A相关蛋白，简称SAA，它的产生与免疫球蛋白无关。在慢性病程中，SAA产生过多。超过了机体的降解能力，形成过多的AA蛋白而沉积于组织中。SAA可能由巨噬细胞、单核细胞及白细胞合成，并受白细胞介素6兴奋，白细胞介素Ⅰ及肿瘤坏死因子介导。AA蛋白沉积形成继发性淀粉样变，常见于下列情况：
(1)慢性感染：包括结核病、骨髓炎、慢性肾盂肾炎、慢性褥疮、支气管扩张、瘤型麻风、血吸虫病等。
(2)风湿病：类风湿关节炎，强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、结节病、皮肌炎、节段性肠炎、溃疡性结肠炎、斯梯尔病、免疫母细胞性淋巴结病、白塞病等。
(3)恶性肿瘤：霍奇金病、淋巴肉瘤、肺癌、食管癌、直肠癌、胃癌、网状细胞肉瘤、淋巴细胞肉瘤、宫颈癌等。
(4)其他：麻醉药成瘾、囊肿纤维化及周期性粒细胞减少症等。
3.老年性淀粉样变 病因不清。最近的资料显示，这些纤维蛋白可能由各种组织特异性蛋白转化而来，其结构和抗原性也不同于其他淀粉样蛋白。
(二)发病机制
1.原发性淀粉样变性 AL淀粉样蛋白是首先做出生化鉴定的1种，它与免疫球蛋白轻链(Bence-Jones蛋白)可变区相同，AL淀粉样变性是美国最常见的系统性淀粉样变性，相关病变是浆细胞性骨髓瘤(plasma cell myeloma)(20%)和浆细胞病(plasma cell dyscrasia)(80%)，累及皮肤和皮下组织、神经、肝、脾、心脏、肾、肺等。据一组有AL蛋白的大系列病例回顾性分析，约半数是以疲惫和消瘦为其起始症状，次常见症状是末梢水肿、呼吸困难、感觉异常、头晕、声嘶、紫癜和骨痛等(常与浆细胞骨髓瘤时的骨损害有关)。病初体检，约l/3病例能触及肝脏，并有末梢水肿。其次是直位低血压、紫癜、巨舌(macroglossia)、脾可触及、皮肤丘疹、瘀斑和淋巴结病。临床症状和病征的发生，是由于淀粉样物对脏器和组织的浸润和由此引起的功能性改变，这方面的例证如与神经受累有关的腕骨综合征(carpal tunnel syndrome)、末梢神经病及指/趾感觉异常，以及以直位低血压、阳萎、出汗异常和自主神经受累所致胃肠紊乱等交感神经功能失常;另如充血性心力衰竭的有关症状，一般以右心衰竭和限制性心肌病为主，原因为心室僵硬而失去柔顺性，室间隔肥厚(多发性分立性3～5mm高回波，二维超声心动图上出现斑点型改变)，少数为扩张型心肌病和左右心室衰竭。二者皆可伴有传导障碍。肾受累表现如蛋白尿、典型肾变病综合征和进展缓渐的肾衰竭。此外，由于小血管淀粉样物浸润质地脆弱，皮肤轻微外伤即显瘀斑和“拧捏性紫癜”(“pinch purpura”)等。
2.继发性(AA)淀粉样变性 AA淀粉样变性是第2种系统性淀粉样变性，病因亦为蛋白沉积，但其前体蛋白是一种在肝内合成的血清成分(血清淀粉样蛋白A)，炎症刺激后，可能增长100～200倍。某些单核细胞/巨噬细胞的细胞因子如白介素1(IL-1)、肿瘤坏死因子和IL-6能上调肝基因对此蛋白的表达。继发性淀粉样变性常累及肝、脾、肾;心脏受累不像原发性淀粉样变性时常见，神经受累则极罕见。相关的感染性病变如骨髓炎、结核、支气管扩张等;非感染性炎症性病变如类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、关节强硬性脊椎炎、Crohn氏病、家族性地中海热等。须要提及，肾脏病变可能进展缓渐而寂静无闻，但因蛋白尿不断加重，最终陷于肾变病综合征，历时5～10年，进入末期肾衰竭。在欧洲，肾受累是幼年性类风湿性关节炎病人的主要致死原因，但美国尚未见到与此相关的合并症。另一令人瞩目的现象是：AA可能在体内吸收，表现为肝/脾肿大的缩小或蛋白尿减轻，而对其内在基础病变并未给予确切治疗。最后，由于家族性地中海热病人，秋水仙碱治疗已获成效，可使淀粉样变性的发作和发展减轻，蛋白尿减少，有些病人的肾功能亦有改善，因此一切淀粉样变性病人，都应郑重考虑和排除AA的可能。
3.家族性(ATTR)淀粉样变性 ATTR淀粉样变性是被阐明的第3种系统性淀粉样变性，并已证明它与血浆一种异常前白蛋白的存在有关，该蛋白正常作用为运载甲状腺素和视黄醇结合蛋白(retinol-binding protein)，以后被命名为转甲状腺素蛋白即甲状腺素运载蛋白(transthyretin)。最初被界定为常染色体显性遗传的末梢神经病，见于中年和晚年，以后经历几十年发展，又有自主神经和不同脏器受累，主要发生在葡萄牙病人。以后欧洲和美国不同种族中发现的很多临床证候，是由转甲状腺素蛋白基因突变(>50)造成的，这种转运分子中的氨酸取代，即与心、肠性、肾中不同淀粉样物沉积有关。近来1份报道指出：具有变异序列转甲状腺素蛋白(异亮氨酸122)的高龄黑人中，迟发性心脏淀粉样变性发生增多。
4.与透析有关的(β2-微球蛋白)淀粉样变性(Aβ2 M) 大多数接受长期血透析或腹膜透析历时8年以上的病人，都会发生这种局限性淀粉样变性，关节和关节周围、骨和腕管组织有β-微球蛋白淀粉样物沉积。患者可有风湿性证候，如慢性肩痛和肩峰下囊压痛、腕和指关节肿痛、腕伸肌腱处腱鞘增生以及腕骨、股骨和肱骨等处软骨下侵蚀的X线征等。肱骨和股骨的病理骨折亦有报道。
β2-微球蛋白是Ⅰ类组织相容性主复体分子非共价连接链，人类一切有核细胞几皆有此物。分解代谢须赖正常肾脏的滤过和排出。透析病人和末期肾病患者，血浆β2-微球蛋白水平增高。以乙酸纤维素或卡普罗芬(cuprophane)制作的常规透析膜由于对蛋白清除效能差，未能有效清除此物，加之这些膜还能诱导补体活
化和IL-1生成，亦可促使β2-微球蛋白聚集。β蛋白(Alzheimer氏病)淀粉样变性。
Alzheimer氏病是老年性痴呆最常见的病因，见于5%～10e岁以上老人。对Alzheimer氏病患者脑的神经病理研究显示：杏仁核、海马和额、颞、顶叶等处，常见神经纤维缠结和衰老斑(neuritic plaques)。不仅如此，老年病人和Alzheimer氏病患者柔脑膜和大脑皮质的中、小管径动脉，还有无细胞性增厚。常规组织学检查技术显示：脑膜血管壁和衰老斑中心区的无定形物质，为淀粉样物的典型染色特性。两种淀粉样沉积物的生化性质已鉴定为一新的40氨酸蛋白(β-蛋白)，它是由一种称为“β-淀粉样物前体蛋白”(“β-amyloid precursorprotein”)的大得多的跨膜糖蛋白水解生成的。在某些类型的家族性Alzheimer病时，前体蛋白因点突变(point mutations)而使单个氨酸被取代。近来研究发现：多数迟发性、散发性Alzheimer氏病患者的载脂蛋白E4(ApoE4)等位基因与脑和脑血管中Aβ沉积有强烈相关性。有证据显示：脑血管壁中β蛋白淀粉样物沉积，是老人发生非创伤性-高血压性脑出血的重要原因，通常以脑叶出血形式出现，波及皮质和皮质下白质。还从一个荷兰宗族中发现一种家族性综合征，使得一些家族成员年届四到五旬时死于脑出血(荷兰型遗传性脑出血及淀粉样变性)，已证明是由于该蛋白中有氨酸取代所致。
5.病理 淀粉样物质主要是多糖蛋白复合体，其组织切片在光镜下呈无定型的均匀的嗜伊红性物质，用刚果红染色偏光镜下观察可见特异的苹果绿色荧光。电镜下可见两种不同的结构，主要成分为大小约10nm的原纤维，另一为切面呈五角形中空的杆状物质(P成分)，后者的化学物理特性在所有的淀粉样变病中都是一致的，原纤维则由多肽链组成，一般耐蛋白水解酶消化，因而可形成淀粉样沉淀，破坏或取代正常组织。
(1)心脏：镜下可见淀粉样物质沉积于心肌纤维间，通常乳头肌病变广泛，传导系统也可有同样病变并有纤维化，冠状动脉和静脉内、外膜常见有淀粉样物质沉积而导致管腔狭窄。
(2)皮肤：病变活检标本于光镜下可见表皮变薄，乳头变平，胶原纤维束水肿，在皮下脂肪、汗腺和皮脂腺内可见淀粉样物质沉着。
(3)肾脏：早期组织学改变有肾小球基底膜结节性或弥漫性增厚，病程中期基底膜上有块状沉积，肾小球腔明显闭塞，偶尔在髓质内有淀粉样物质沉着。后期可有肾小球萎缩。
(4)神经：有周围神经病者，于光镜下可见淀粉样物质弥漫性沉着于病变神经鞘，有时神经纤维鞘也有块状沉着，并伴有神经鞘颗粒样变性。后期可见神经纤维消失。
(5)其他：其他组织均可见有淀粉样物质沉着，病变通常位于小血管周围，随病变发展，可逐渐向外扩展。