小儿糖尿病肾病别名：小儿糖尿病性肾病变

小儿糖尿病肾病

(一)发病原因
近年来对于DN的病因进行了大量研究，取得了较大的成就。认为遗传易感性及高血糖(环境因素)是DN发生的启动因素(即病因)，它们之间的相互作用导致DN的发生与发展。当然环境因素还有高血脂、高血压等其他因素，只不过高血糖要比它们重要得多。
1.遗传易感性 近来研究发现DN有家庭聚集现象，在2-DM，有关文献报道则更多。无论是在1-DM或2-DM患者，如果先证病例并发DN，他的兄弟姐妹患DM后DN的发生率要明显增高。即使血糖控制很差，1-DM患者仅有35%最终发展为终末期DN。即使是严格控制血糖接近正常(包括DCCT研究)已经证明可明显改善或预防DN，但亦不能完全防止DN的发生与发展。因此目前已经有线索提示DN具有遗传易感性。
(1)易感模式：目前推测DN的易感模式有3种。 ①主要基因效应(major gene effect)：指由于某一种主要基因多态性(或突变)与血糖控制不良之间相互作用而发生DN。 ②平均基因效应(moderate gene effects)：指由于几种基因多态性(或突变)共同与血糖控制不良之间相互作用而发生DN。这几种疾病等位基因独立地发生作用，并且出现相加作用。至于这些等位基因的作用所产生的总体效应，则要看它们在人群的出现频率;如果在人群的出现频率相类似，则它们每个所产生的作用较平均;如果某个基因出现频率较高，这个等位基因则产生主要基因效应，而其他几个等位基因则产生微小基因效应。 ③多基因效应(polygenic effects)或微小基因效应(minor gene effects)：指由于许多基因多态性(或突变)共同与血糖控制不良之间相互作用而发生DN，每个等位基因对DN遗传易感性只发挥微小作用。
(2)易感基因：已经有许多作者在寻找DN的易感基因，而且亦发现了几个可能的候选基因，但尚未得出一致得结论。寻找DN易感基因在1-DM研究的较多。多数研究均证明血管紧张素Ⅱ1型受体(angiotensinⅡtype-1 receptor，AT1R)的基因多态性(或突变)频率在DN患者要显著高于无合并DN的患者，认为它可能发挥主要基因效应。至于血管紧张素原(angiotensinogen，AGT)基因及血管紧张素转化酶(angiotensin-converting enzyme，ACE)基因多态性(或突变)与DN的关系尚未得出一致得结论。在研究主要基因效应及微小基因效应方面，传播不平衡实验(transmission disequilibrium test，TDT)较病例对照研究具有很高的特异性。有人利用TDT方法来研究AGT及ACE基因多态性(或突变)与DN的关系，发现它们与DN有关，认为可能发挥微小基因效应。在2-DM，一个大型的Pima印第安人家族研究发现AT1R基因多态性(或突变)频率在DN患者要显著高于无合并DN的患者，认为它可能发挥主要基因效应;但是在其他人群研究没有发现一致的结果。另外，对AGT、ACE、激肽及心房钠尿肽醛糖还原酶等基因多态性(或突变)频率与DN关系的研究亦未得出一致的结论。由于2-DM并发DN患者的父母不少已不在人世，因此利用TDT进行家族研究较困难，故亦不能确定这些基因是否是发挥微小基因效应。
2.高血糖 DN的发生、发展除了与遗传有关外，高血糖也起着非常重要的作用。大量研究均显示严格控制血糖可显著降低发生DN的危险性。高血糖又是如何导致DN，这一点尚未完全阐明。但是许多研究显示，高血糖可激活肾脏许多局部内分泌激素(或细胞因子)，目前的研究发现这些物质与DN的发生发展有密切关系。当然DN的发生机制还包括血液流变学异常、红细胞带氧功能障碍、山梨醇旁路亢进等因素，不过这些因素或多或少与肾脏局部内分泌激素(或细胞因子)有关。
(1)肾素血管紧张素系统(renin angiotensin system，RAS)：研究发现DM大鼠肾组织中(angiotensinⅡ，ATⅡ)水平明显增高，肾组织中AT1R表达亦明显增加。而且临床及实验研究均证明应用ACE抑制剂能有效预防DN的发生与发展。
(2)肾脏局部生长因子：研究发现多种肾脏局部生长因子均与DN的发生、发展密切相关，如胰岛素样生长因子、血小板源生长因子及转化生长因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)等，它们可刺激肾系膜细胞增殖、系膜外基质沉积增加。其中TGF-β1研究较多，有研究显示DM大鼠肾组织中TGF-β1表达明显增加，重要的是应用ACE抑制剂后又可明显下降。因此，认为其在DN发病中可能起着关键性作用。
(3)内皮素(endothelin，ET)：ET具有强烈的收缩血管作用，其中以ET1作用最强。目前已知它可刺激肾系膜细胞增殖。实验研究发现DM大鼠肾组织中ET1及其受体表达均明显增加，而且应用ET1受体拮抗药可防治。DN。另外，体外研究显示TGF-β1可增加肾小管细胞ET1表达。
(4)一氧化氮(nitric oxide，NO)：NO具有强烈扩张血管作用，它是在NO合成酶(NO synthase，NOS)作用下由L-精氨酸作供体合成的。NOS有2种，结构型NOS及诱导型NOS(inducible NOS，iN-OS)。DM大鼠早期肾组织中iNOS表达及NO含量增加，认为可能与早期的肾血流量增加有关。在DM大鼠后期的肾组织，iNOS表达无明显增加，结构型NOS表达及NO含量均明显下降。有人以L-精氨酸治疗DM大鼠可预防DN的发生，而长期应用NOS抑制剂则可加速DM大鼠的肾小球病变，提示NO可防止DN的发生与发展。上述研究提示，NO可保护DM大鼠后期的肾小球病变。同时有许多研究显示肾组织NO与ATⅡ及TGF-β1之间可相互调节。
(二)发病机制
糖尿病肾病是多种因素造成的损害，迄今尚未完全阐明，除高血糖、激素失衡、肾脏血流动力学紊乱等诸多因素外，肾脏微血管病变是引起肾小球基膜结构改变、肾小球损害、通透性增加而产生蛋白尿的主因。此外，高危因素包括遗传缺陷、种族影响，是否存在高血压及血糖控制、饮食中蛋白摄取等因素，均与糖尿病肾病发生与进展有关。至于免疫机制在肾小球损害中的作用，尚缺乏有力证据。本症具有以下病理变化：
1.肾小球硬化症 有结节样硬化和弥漫性硬化两型。前者为典型的Kimmelstiel-Wilson(K-W)损害，约见于半数患者。这种病变出现在肾小球周边部毛细血管襻，对糖尿病肾病的诊断具有特异性。后者更多见，但非糖尿病肾病所特有。
2.血管损害 表现为动脉硬化。入球和出球小动脉壁均有玻璃样变性，有别于非糖尿病的高血压患者所见。 3.肾小管-间质损害 包括肾小管上皮细胞退行性变性、小管萎缩、间质水肿、纤维化以及细胞浸润。