巨人症与肢端肥大症别名：巨人症与肢端肥大

巨人症与肢端肥大症

(一)发病原因
内分泌系统中，甲状腺、肾上腺、甲状旁腺早期可见增生和腺瘤，性腺早期增生，继以萎缩，晚期甲状腺、肾上腺亦萎缩。胸腺呈现持久性增大。内脏中心、肝、胰、胃、肺、脾等皆巨大，肠增长，淋巴组织增生。
骨骼系统病变明显，有下列特征：巨人症的长骨增长和增粗，肢端肥大症的长骨骨骺增宽，外生骨疣。颅骨、鼻窦二者皆增大，巨人症患者为全面性增大，肢端肥大症者颅骨增厚，颧骨、枕骨隆突增厚增大，下颌骨明显向前下方伸长。脊柱骨软骨增生，骨膜骨化，骨质疏松，引起脊椎骨楔状畸形，腰椎前突与胸椎后突而发生佝偻，指(趾)端增粗肥大。
(二)发病机制
肢端肥大症和巨人症几乎均继发于垂体腺瘤，但其发病机制并不完全清楚。GH瘤是原发于垂体本身的改变，还是继发于下丘脑功能调节失常，即由GHRH分泌增多所致未完全定论，但多数证据支持大多数肢端肥大症和巨人症是原发于脑垂体病变。理由是腺瘤外的垂体组织无病理性增生;GH瘤患者血中GHRH是减低的;无睡眠时的GH分泌峰和GH水平不被葡萄糖负荷所抑制;对应激刺激也无GH分泌反应;垂体GH瘤呈不同程度的功能自主性，最近在40%GH瘤中发现鸟嘌呤核苷调节蛋白有遗传性点突变，这将导致GH的自主性分泌和细胞生长，成功地切除GH瘤后，GH动力学恢复正常。怀疑下丘脑性异常引起GH瘤的依据是：在正常情况下，多巴胺和其增效剂(如溴隐停、阿扑吗啡)是刺激GH分泌，但在70%～80%的GH瘤患者，这些药物却抑制GH分泌，提示有中枢性缺陷，但尚不能确定是原发于中枢性缺陷，还是由于GH自主分泌的结果。GHRH分泌增多导致的肢端肥大症或巨人症是罕见的，异源性GH分泌过多有少数报道，可见于支气管或胸腺类癌、胰岛细胞瘤、肺燕麦细胞癌、甲状腺髓样癌、下丘脑神经节细胞瘤等，它们最可能分泌的是GHRH，有的也可能同时分泌GH。
垂体生长激素腺瘤个体差异较大。在不同的患者，肿瘤的体积、细胞的病理学特点都可能有明显的差别。有些腺瘤除分泌生长激素外，还可能同时分泌其他腺垂体激素。一般情况下，垂体腺瘤在起源上多为单克隆源性，但在极少数患者，可能会存在起源上相互独立的生长激素腺瘤。
肢端肥大症患者的病程一般较长，大多数垂体腺瘤在得到诊断时，其直径已大于10mm，约有1/3的肿瘤患者可有向上和(或)向四周的蝶鞍外扩张，约1/3为微腺瘤。30%～40%的垂体肿瘤向周围组织局部或弥漫性地浸润生长，特别是向硬脑膜和骨骼浸润。在生长激素细胞腺瘤中，约有60%为嗜酸性腺瘤，其他为嫌色细胞瘤。电镜显示腺瘤细胞可有不同数量的分泌颗粒，其数量反映细胞内激素合成与释放之间的动态平衡。这些腺瘤的分泌颗粒可以致密或稀疏，但从临床表现上难以区分这两类肿瘤。在异位生长激素释放激素肿瘤所造成的肢端肥大症病例中，常可发现垂体的生长激素细胞增生，另外也有腺瘤形成的报道。
肢端肥大症患者的垂体腺瘤以分泌生长激素为主，但也可能同时分泌其他腺垂体激素，造成两种或更多种腺垂体激素高分泌的表现。在肢端肥大症患者中，将近2/3的患者的垂体腺瘤只分泌生长激素，这些腺瘤细胞胞浆中的生长激素分泌颗粒可表现为致密或稀疏。
研究发现，分泌颗粒致密的肿瘤生长缓慢，临床症状常不明显，而分泌颗粒稀疏的肿瘤发展迅速，常呈浸润性。相当数量的肢端肥大症患者的腺瘤由生长激素分泌细胞和催乳素分泌细胞混合而成，可同时合成和分泌生长激素和催乳素，运用免疫组化方法，可在生长激素腺瘤细胞之间发现含有分泌催乳素的细胞。也有些腺瘤的瘤细胞形态单一，由同一种细胞组成，但它能同时分泌生长激素和催乳素。另有一些腺瘤来源于嗜酸性干细胞，即由分泌生长激素的细胞和分泌催乳素的细胞的共同的前体细胞发展而成，这类腺瘤的细胞分化程度较低，肿瘤生长迅速，多为浸润性，但肢端肥大症的临床表现常不明显。
在正常状态下，生长激素在成人由腺垂体分泌，其激素释放呈脉冲式，并受多种神经内分泌因素调节，年龄、性别、睡眠、营养等也可影响其分泌。空腹生长激素释放要高于摄入食物后，睡眠时生长激素的释放也增加。生长激素分泌受双重调节，下丘脑生长激素释放激素可刺激生长激素分泌，而下丘脑生长抑素则抑制生长激素的分泌。在营养状况良好时，正常人合成的IGF-Ⅰ主要依赖于生长激素的分泌，而生长激素与IGF-Ⅰ又通过对下丘脑和垂体水平的负反馈来抑制生长激素的分泌。
垂体生长激素腺瘤在分泌生长激素的节律上也有变化，表现为昼夜节律丧失，1天中任何时间都能测到血中生长激素的水平。多数患者生长激素的峰值在清晨4时，谷值在下午16时，有些患者甚至1天内出现多次分泌高峰。经治疗后，生长激素的分泌节律可以得到恢复
据报道，胰岛素样生长因子Ⅱ(IGF-Ⅱ)与多种肿瘤的细胞增殖有关，Koyoyama等运用原位杂交方法，发现在垂体腺瘤中存在大量IGF-Ⅱ的mRNA，说明IGF-Ⅱ在垂体腺瘤中有高表达，提示其与腺瘤的生成可能有关。