获得性循环抗凝物质增多症

获得性循环抗凝物质增多症

(一)发病原因
1.部分血友病A患者，由于遗传性因子Ⅷ缺乏，临床上替代疗法而反复多次输注新鲜血浆、全血、冷冻血浆或抗血友病球蛋白浓缩制剂，由于类似异体抗原的作用，产生了针对因子Ⅷ的抗体。
2.健康妇女在妊娠期间出现因子Ⅷ抑制物，或者产后数天至数年出现抑制物，常见是产后2～4个月出现，可能是自身免疫所致。
3.某些健康老年人自发产生因子Ⅷ抑制物，男女均可发病，机制未明。
4.风湿病系列如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎及其他免疫相关疾病如溃疡性结肠炎、支气管哮喘、药物过敏等，在患病过程中出现因子Ⅷ抑制物。此外，血管性血友病、系统性红斑狼疮、异常球蛋白血症、淋巴瘤、糖尿病患者可出现因子ⅧR：WF抑制物。
因子Ⅷ抑制物为一种抗体，绝大多数为IgG，个别为IgM，亦有二者混合存在。IgG通常为X轻链(即IgGX强型)多见，也有X和人型链混合型。个别患者的因子Ⅷ抑制物为IgG重链型，根据免疫球蛋白的抗原性及双硫键的数目，大多数归类于IgG4亚型，也有IGg4和IgG1混合型，IgG4和IgG2混合型。
5.因子Ⅸ抑制物 少数血友病B患者，由于遗传性因子Ⅸ缺乏，临床治疗上反复输注血浆因子Ⅸ浓缩剂后出现因子Ⅸ抑制物。用Cohn分级分离法测定此抑制物为γ球蛋白，用免疫中和法测定大部分为IgG，少量为IgG4人型。
6.因子Ⅴ抑制物 本病较少见。曾见于外科手术后、链霉素治疗及健康人，也有发生于遗传性因子Ⅴ缺乏症的患者。
(二)发病机制
1.免疫因素 据Allain等的研究，血友病A发生因子Ⅷ抑制物的免疫反应有两种：其一为“高反应者”(hish responder)，其特征为接受异体因子Ⅷ之后，即可发生高滴度超过10 Bethesda单位(BU)]抑制物，如果不再输注因子Ⅷ，则抑制物常常经过一段时间之后慢慢减低;若再次给予因子Ⅷ即可在5～7天后发生抑制物，这类高反应者约占血友病A伴有抑制物病例的75%。另一种为“低反应者”，在替代治疗后所发生的抑制物滴度较低(约在5BU以下)，并非每次接受因子Ⅷ之后均发生抑制物。另有人报道少数患者可由原来低反应者转变为高反应者。关于血友病A因子Ⅷ抑制物形成的主要免疫原决定因素，可能在免疫球蛋白的重链和轻链亚单位。
2.抑制物的特性 目前研究较多的为免疫生物化学方法。血友病A因子Ⅷ抑制物绝大多数是多克隆IgG;少数为IgM或IgA，或同时与IgG并存。另有少数与因子Ⅷ有高度亲和力的免疫球蛋白——IgG4。目前认为IgG4的特征是与慢性抗原刺激的免疫反应有关;IgG4是单价抗体，可以灭活凝血因子而不产生抗原抗体沉淀，也不固定补体成分，但可能抑制内生性因子Ⅷ和外源性因子Ⅷ，故不发生肾脏和血管的并发病。另有部分患者抑制物为IgG4伴有IgG1，偶有IgG3为主的抑制物。个别产后妇女的因子Ⅷ抑制物主要为IgM，后来演化为IgG型，其机制未明。归纳起来：大多数抗因子Ⅷ异型抗体多限于轻链的κ型，而自身抗体多为轻链异质性成分。
根据Gawry和Hoyer的实验研究，抑制物对因子Ⅷ的作用主要有两种灭活方式：①Ⅰ型抗体在高浓度情况下可以直接灭活因子Ⅷ，表达出抑制物强度。②Ⅱ型抗体需因子Ⅷ与vWF解离，然后使因子Ⅷ灭活，血浆中因子Ⅷ剩余活性与抑制物浓度不成比例。一般而言，血友病A的异体抗体表现为Ⅰ型反应，而自身抗体通常表现为Ⅱ型灭活反应。故而学者们推测，因子Ⅷ抑制物可能作用于凝血反应中的磷脂部分，也可能是作用于凝血酶介导的激活因子Ⅷ和抑制物阻碍了因子Ⅷ与vWF的结合，从而使因子Ⅷ的凝血活性受到抑制。