食管癌别名：膈症，食道癌，噎膈

食管癌

食管癌有高发区这一特点说明该地区具备其发生的条件，如存在强致癌物、促癌物，缺乏一些抗癌因素以及有遗传易感性等。但是各国各地研究结果很不一致，反映了食管癌的病因是多种多样的。西方学者多认为吸烟和饮酒是主要原因，在我国林县这个高发区，因为贫穷，居民饮酒才是近一、二十年的事。
目前，食管癌的病因虽尚未完全明了，但近年来国内外对食管癌病因进行了多途径探索。从亚硝胺、营养、微量元素、真菌及病毒、遗传等多方面，多层次进行研究和探索，获得了很有意义的进展。一般认为食管癌的发生可能是多种因素综合作用的结果，与食管癌发病的有关因素如下：
1.生活饮食习惯与食管慢性刺激
(1)吸烟与食管癌：西方学者多认为吸烟可能是食管癌发生的主要因素。通过流行病学调查发现一些食管癌高发区居民吸烟相当普遍，一些地区居民不吸烟，食管癌则很少见。如Paymaster报道嗜好吸黑檀叶烟和咀嚼萎叶的印度穆斯林、基督教徒和印度教徒中，食管癌发病率高，而无此嗜好的拜火教徒中食管癌则很少见。故认为嗜烟可能是食管上段癌和中段癌发病率高的原因。但国内既往的流行病学调查却没有发现吸烟与食管癌发生存在密切联系。现在看来既往这些研究绝大部分来自食管癌局部高发区，且仅局限于农村人口。近年来我国学者同时对高发区、低发区以及城市、乡村食管癌进行了大量流行病学调查，多数仍认为吸烟可能也是我国食管癌发生不可忽视的促癌因素。许多研究表明烟草是一种致癌物质，其对人体的危害是多效应的，烟草中的致癌物质有可能随唾液或食物下咽到食管或吸收后作用于食管引起癌变。现已发现香烟的烟和焦油含有多种致癌物，如苯并α芘等多环芳烃、环氧化物、内酯、过氧化物及卤醚等，并且还含有多种亚硝基化合物如亚硝基吡咯烷、二甲基亚硝胺、亚硝基去甲烟碱或亚硝基新烟碱。此外烟雾中还有大量NO、NO2和烃类反应生成的烷类和烷氧自由基，这些成分可直接攻击细胞的脂肪、蛋白质和核酸等成分，造成细胞损伤，引起癌变。将烟草中几种化学物质分别加入饮水中喂饲Fisher大鼠30周，结果给予亚硝基去甲烟碱大鼠有12/20例发生食管肿瘤，其中3例为食管癌，进一步证实了烟草与食管癌发生的关系。
(2)饮酒与食管癌：有关食管癌与饮酒的关系国外学者做了大量流行病学调查，他们发现许多食管癌患者有大量饮酒史，或者多是酿酒工人及与酒商有关的职员。最近英国和香港科学家调查了香港食管癌患者的吸烟及饮酒情况，经过详尽对比分析，发现饮酒可能比吸烟更容易致食管癌发生。国内学者张毓德等对1400名食管癌患者进行调查，发现病例组有阳性饮酒史(每周平均白酒2两以上，连续5年以上)者占26.9%，而对照组为17%。但刘伯齐等对江苏扬中县、新疆新源县及江苏淮安县的食管癌患者进行病例对照讲究，发现只有饮酒量大的淮安县为阳性结果。看来酒精的作用与其持续时间，饮量大小有一定关系。但目前尚无用酒精或酒类制品作诱发动物食管癌报道。比较公认的看法是酒本身可能并不直接致癌，但有促癌作用。酒精可以作为致癌物的溶剂，促进致癌物进入食管，造成食管黏膜损伤，为食管癌的发生创造条件。国内外一些研究发现有些酒中可能污染有亚硝胺、多环芳烃、酚类化合物、DDT等。这些污染物质可能会增强酒精对食管黏膜的损害。
(3)饮食习惯与食管癌：经在高发区进行发病因素的调查，发现食管癌病人有食物粗、糊、进食过快、喜吃烫饮料的习惯，这些因素损伤了食管上皮，增加了致癌物的敏感性。多数研究表明，热食是食管癌的发病因素之一。在我国食管癌高发区中，许多居民和食管癌患者都有好吃热食习惯。研究者测量了高发区居民进食时碗内食物的温度，发现可高达70～80℃，最高为80～88℃。有报道用75℃热水灌饲小鼠，即可发现上皮细胞变性，黏膜炎症和细胞核酸代谢受影响，所以长期反复的热刺激，有可能促使食管发生癌变。也有报告认为进食过快、食物粗糙、蹲位进食及好饮浓茶、三餐不定时等与食管癌有关。
哈萨克族人爱嚼刺激性很强含有烟草的“那斯”。在日本，喜吃烫粥烫茶人群均有较高的发病率。过量长期饮烈性酒及多量吸烟者在欧、美国家中可能是食管癌的重要原因。
(4)食管慢性刺激：前已述及的一些致病因素都会造成对食管的刺激，长期反复刺激作用会进一步导致食管黏膜病变。研究发现某些食管病变，如食管贲门失弛缓症、慢性食管炎、食管良性狭窄和食管黏膜白斑病等的食管癌发病率较高，表明慢性刺激所引起的慢性损伤和炎症在食管癌的发病中起一定作用。
2.营养因素和微量元素 近年来我国学者在一些食管癌防治现场做了大量营养学调查及营养干预实验。
其中在河南林县开展的已历时近14年的中美合作(中国医学科学院肿瘤所与美国国立癌症研究所NCI)研究项目—营养干预试验已取得了一系列阶段性成果，在国内外产生了重大影响。研究发现营养缺乏是食管癌高发区较为普遍现象，维生素A、C、E、核黄素、烟酸、动物蛋白、脂肪、新鲜蔬菜、水果摄入量均较低。不少报道指出肉类、蛋类、蔬菜与水果的缺乏可增加患食管癌的危险性。中美学者发现补充富含高蛋白、维生素和矿物质的饮食，可以保护机体，预防食管癌。试验表明新鲜蔬菜、水果、茶叶、维生素有抗突变作用，相对缺乏应视为食管癌的危险因素。晚近有学者发现用单纯玉米饲料喂饲大鼠，可显著提高甲基苯基亚硝胺的致癌率，提示营养缺乏可提高食管上皮细胞对亚硝胺类致癌物的敏感性。一些动物实验还证实缺乏维生素A、C、E、核黄素均能促使食管发生病变，增强致癌物对食管的作用。深入分析发现维生素C可阻断致癌性N-亚硝基化合物的合成，核黄素缺乏可明显增加甲基苄基亚硝胺对大鼠食管癌的诱发率，并缩短其潜伏期。这进一步揭示了维生素类抗癌的机制。林县的研究成果表明给高发区人群补充核黄素和烟酸复方营养素可能降低食管癌的发病率。因此给高发区人群补充维生素可能是有效的预防措施。
微量元素与肿瘤的关系已愈来愈引起人们关注，调查证实食管癌高发区水及土壤中的钼、硒、钴、锰、铁、镍、锌等微量元素含量偏低。钼的缺乏目前受到更多重视，已被认为是造成食管癌发病的因素，钼在自然界含量较低，且分布不均匀。对一些高发区人群血清钼检测发现其平均值为2.2～2.9ng/ml，明显低于非高发区人群血清钼的平均值(4.8～5.9ng/ml)。钼是植物亚硝酸还原酶的成分，缺钼可使环境及农作物中亚硝酸盐积聚，而施用钼肥则可增加食物钼含量，降低亚硝酸盐含量，人对钼的摄入量不足，还可影响一些酶的活性及生理功能，这可能也是导致食管癌发病率增高的原因之一。有的调查显示食管癌高发区缺硒。硒经谷胱甘肽过氧化物酶的作用，对细胞膜的过氧化具有保护作用，增强机体免疫反应及对癌的发生和生长的抵抗力。有机硒缺乏虽不一定能直接引起食管癌，但可增加对致癌物质的易感性。高发区人体及环境缺锌的研究已有报导，锌缺乏可导致免疫力下降。动物实验表明，镉对小鼠食管和前胃有诱发癌瘤的作用，提示镉可能是食管癌的一个危险因素。在林县对食管上皮增生患者补充多种维生素矿物质复方营养液，发现可使上皮增生逆转，癌变率均比对照组明显下降，说明食管癌的药物阻断二级预防已取得初步良好效果。
3.亚硝胺类化合物 亚硝胺类化合物是已被公认的一种强致癌物质。现已证实约十多种亚硝胺能诱发动物的食管癌，包括甲基苄基亚硝胺(NMBAR)、肌氨酸乙酯亚硝胺(NSAR)、亚硝基吡咯烷(NPyr)和亚硝基哌啶(NPip)、N-3-甲基丁基-N-1-甲基丙酮基亚硝胺(NAMBNA)等。亚硝胺及其前体物广泛分布于环境中，通过饮水和食物进入人体。其前体物在胃内经亚硝化而产生亚硝胺。近年研究发现，食管癌高发区河南林县、河北磁县、涉县、广东汕头、山西垣曲和阳城的饮水中，硝酸盐的含量明显高于低发区。据调查食管癌高发区林县环境中检测出7种挥发性亚硝胺，阳性率高的有二甲基亚硝胺(64%)，二丙基亚硝胺(30%)和二乙基亚硝胺(24%)。还测出玉米面中含有非挥发性肌氨酸亚硝胺，萝卜条中有脯氨酸亚硝胺。在林县被污染食品中亚硝酸盐和硝酸盐含量均较高。二级胺和三级胺也广泛分布在食物和环境中，在胃内酸性条件下，胺类和亚硝酸盐很易结合产生亚硝胺。据报告食管癌高发区居民食霉变食物，其中含较多亚硝胺及前体物质。霉菌不仅能还原硝酸盐为亚硝酸盐，且能分解食物蛋白质增加二级胺含量，从而促进亚硝胺的合成。陆士新在国际上首次报道不同食管癌死亡率地区居民从膳食中摄入不同量的亚硝胺，膳食中亚硝胺摄入量依次为：林县(高发)>济源(中高发)>禹县(低发)。结果表明：从膳食中摄入亚硝胺的量与食管癌的发病率成正相关。对林县人群胃液中总的亚硝胺含量进行测定发现，男性胃液中其含量平均为24.93ppb，而女性为20.51ppb，男性高于女性18%，这和林县食管癌发病率的男女比例吻合。林县人胃液中亚硝胺的含量和受检者食管上皮的病变、正常轻度增生、重度增生和癌变呈明显正相关。动物实验证明，亚硝胺能诱发动物食管癌，而阻断胺类的亚硝基化能预防食管癌的发生。林县人群尿中发现的一种新亚硝基化合物—亚硝基异脯氨酸，可引起NIH3T3细胞的恶性转化，接种裸鼠形成纤维肉瘤。近年来陆士新等应用林县环境中发现的NMBzA与人胎儿食管上皮共同培养三周后，将上皮移植到BALB/C裸鼠肠系膜上，同时以NMBzA继续喂饲裸鼠，结果在肠系膜上发生鳞癌，对照组裸鼠中无肿瘤。从NMBzA诱发的肿瘤组织提取DNA中发现存在AIu序列，结果证明诱发的肿瘤来源于人类组织。这些结果首次证实亚硝胺能诱发人食管上皮鳞癌，为林县食管癌亚硝胺病因提供了直接证据。
酸菜是我国食管癌高发区林县、山西阳城、四川盐亭、江苏杨中等地的传统食品，除含有被污染的一些真菌外，还发现含有微量的苯并α芘和亚硝胺，并含有一种名叫Roussin红甲酯的亚硝基化合物。在林县约55%的酸菜含有这种化合物，含量在1～5ppm间。实验表明，Roussin红甲酯可使经3-甲基胆蒽启动作用的C3H/10T1/2细胞发生恶性转化，涂抹小鼠皮肤后可使表皮增厚并降低皮脂腺数目，这种化合物可能是存在酸菜中的一种促癌物。多项流行病学调查表明，酸菜是既含真菌又含亚硝胺类化合物的高发区发病因素之一。
4.真菌及病毒的作用
(1)真菌的作用：研究表明，我国食管癌高发区的发病与真菌性食管炎和真菌对食物的污染有关。通过多次对高发区林县、阳城、磁县、盐亭、南溴和新疆等地流行病学调查，发现粮食、酸菜及霉变食物中某些真菌及其代谢物是食管癌的重要危险因素。例如黄曲霉毒素B1的致癌作用已得到公认。林县食物常被串珠镰刀菌、互隔交链孢霉、圆弧青霉、白地霉、黄曲霉等污染。这些真菌不仅能将硝酸盐还原成亚硝酸盐，还能分解蛋白质，增加食物中胺含量，促进亚硝胺的合成。霉变食物致癌作用已经动物实验证实。用霉变的玉米面(含串珠镰刀菌)诱发出了大鼠食管乳头状瘤、胃乳头状瘤以及食管磷癌，并可致小鼠食管和前胃上皮增生和乳头状瘤样改变。林县粮食中检出的串珠镰刀菌的含量和种类数，较国内外食管贲门癌低发区明显为高，与食管贲门癌发病率呈正相关。目前已从镰刀菌中分离鉴定出的真菌毒素包括雪腐镰刀菌烯醇、脱氧雪腐镰刀菌烯醇、3-乙酰雪腐镰刀菌烯醇、15-乙酰雪腐镰刀菌烯醇、T-2毒素及玉米赤霉烯酮。其中雪腐镰刀菌烯醇和脱氧雪腐镰刀菌烯醇在霉变玉米中含量最高。以此两种毒素含量高的霉玉米按20%比例配成饮料喂饲小鼠，可以诱发出食管、前胃及腺胃增生性改变，提示此两种毒素具有潜在致癌作用。进一步证明镰刀菌可能是高发区主要致癌真菌之一。互隔交链孢霉也是近年来研究较多的真菌。互隔交链孢霉在河南食管癌5个高发县粮食中的污染率(6.53%)高于3个低发县(3.9%)。其含有的主要真菌毒素为互隔交链孢酚单甲醚(AME)和交链孢酚(AOH)。互隔交链孢霉的诱变性和致瘤性主要与这两种毒素有关。研究发现AME和AOH对TA102和E.Coli检试菌有诱变作用，能诱发人羊膜FL细胞的USD和ZBS细胞、大鼠肝细胞的DNA单链断裂。AME能干扰rRNA的转录活性，损伤人淋巴细胞DNA，诱发V79细胞突变，使NIH/3T3细胞转化，转化的细胞能在软琼脂上生长，接种BALB/C裸小鼠体内具有成瘤性。AME和AOH能促进脂质过氧化，抑制超氧化物歧化酶(SOD)的活性，脂质过氧化与细胞癌变有关。用AME或AOH分别在体外短期处理培养的人胚食管上皮，从中提取DNA，以此DNA转染NIH-3T3细胞，细胞发生了恶性转化。转化细胞可在软琼脂上生长并具有成瘤性。近年还证明AME或AOH处理后的人胚食管上皮有C-Ha-ras突变及扩增，C-myc基因的激活和扩增。AME和AOH诱发人胚食管上皮增生，后者还成功地诱发了食管鳞状细胞癌。上述结果表明互隔交链孢霉在人食管癌病因学中起重要作用。有些研究表明圆弧青霉的提取物诱发小鼠骨髓多染红细胞微核率与溶剂对照组相比有非常显著差别(P<0.01)，呈明显的量效相关性。诱变试验提示圆弧青霉的代谢提取物能直接损伤遗传基因DNA。枯草杆菌DNA重组试验、UDs试验、DSL试验表明贺弧青霉确能产生诱变性物质。以上结果提示霉菌是食管癌发病因素之一。
(2)病毒的作用：病毒在食管癌发病中的作用也引起了国内外学者的重视。目前研究的病毒主要为人乳头瘤状病毒(HPV)和EB病毒(Epstein Barr Virous，EBV)。
①HPV：人类乳头瘤状病毒感染与宫颈癌发生的关系已被公认。近年研究发现食管也是HPV感染的好发部位。据报道感染食管的HPV主要为6型、16型及18型，目前一些研究认为HPV16型与食管鳞癌发生有关，HPV18型与腺癌发生有关。国内对HPV16型研究较多，对食管癌及癌旁组织中HPV16 DNA检测表明，癌及癌旁组织HPV16 DNA检出率分别为60%及51.95%。提示HPV16感染是食管癌常见现象，可能与食管癌发生有一定关系。HPV体外实验显示其具有引起细胞转化的作用，但HPV作用机理尚不清楚。有学者认为HPV DNA可以整合进食管癌组织DNA中，进而引起基因异常参与肿瘤发生发展。也有学者认为HPV可能通过减少局部的淋巴细胞，破坏机体局部的免疫监视系统，并与其他致癌因素协同作用进而导致食管癌的发生。但陆士新等运用分子杂交和多聚酶链式反应等方法未能在林县食管癌及癌旁组织中检出HPV DNA。看来HPV与食管癌关系尚需进一步研究。
②EB病毒：EBV与癌的关系过去文献主要集中在鼻咽癌上。与食管癌关系的报告尚不多见。国外Mori等发现食管癌中EB病毒阳性率为3.3%，国内吴名耀等发现食管癌：EBVLMP-1(潜在膜蛋白1)阳性率为6.3%。EBV阳性细胞可见胞浆疏松及空泡变性等形态学改变，这可能与EBV感染癌细胞所引起的反应有关。关于EBV阳性率与EBV的病原性联系，一般有2种假设：A.EBV感染发生在癌变之后，这种病人的黏膜上皮细胞EBV检测往往呈阴性;B.EBV感染发生在癌变之前，并且在癌的形成中起一定作用。由于目前所发现的病例阳性率均较低，所以EBV与食管癌之间联系，尚待进一步研究。
5.遗传因素 大量的研究表明癌症都是各种环境因素对具有不同遗传素质的个体长期反复作用的结果。前已述及食管癌患者中有癌家族史的比例显著高于对照组，提示食管癌发病存在遗传倾向，遗传因素可能是发病的一个重要危险因子。随着分子生物学和分子遗传学的发展，众多证据表明正常细胞的恶性转化要涉及遗传物质结构和调节控制方面的改变，从上一代遗传下去的并非是肿瘤本身，而是对肿瘤的易感性。这种肿瘤易感性的本质可能是患者体内DNA结构异常或复制、转录、表达错误引起，或是与致癌物质活化，无害化所需酶活力减弱或丧失有关，也可能是先天性或后天获得性染色体畸变或某些免疫遗传缺陷的结果。有人观察到高发家族成员的染色体畸变率显著高于对照组。实验表明高发家族成员淋巴细胞更易发生姊妹染色体互换(SCE)，并且在其染色体上已发现了可能的特有脆性部位，如1p13-p36和4q21-q31等，这些位点在食管癌发生中可能起某些重要的协同作用。已有研究发现，食管癌的家族易感性与家族性免疫缺陷有关，有癌家族史的食管癌患者及其亲属，某些免疫功能明显低于无癌家族的对照组，而且患者与其亲属多有类似的免疫功能缺陷。至于这种免疫功能紊乱是遗传抑或是环境因素所致，尚有待进一步研究。
6.食管癌基因的研究
(1)癌基因：对食管癌组织和癌旁上皮组织的DNA进行研究，发现多数C-mye，EGFR基因的扩增或表达增强。从中国、意大利和法国的食管癌高发区获得的食管标本中发现，32%的病例有cyclin D基因扩增，63%的病例有cyclin D mRNA过度表达。其他表达增强的还有Int-1、HER-1基因等，这些癌基因的高表达及过度扩增可能与食管癌的发生有关。
(2)抑癌基因：约1/3食管癌及癌旁组织中存在Rb基因结构异常如片段完全或部分丢失。约10%～70%食管癌存在p53基因突变，突变多集中在第5～9外显子，而p53基因丢失的检出率为43%～52%。食管癌APC、MCC基因的丢失率分别为50%和58%，其中腺癌的丢失率似乎高于鳞状细胞癌，DCC基因的丢失率为33%。而p16基因纯合丢失率为16.7%，以上提示抑癌基因失活可能也是食管癌发病的重要环节。
(3)候选抑癌基因：最近陆士新等应用mRNA差异PCR显示技术，发现了4个人食管癌相关基因cDNA片段，分别命名为ECRG1～ECRG4，经过克隆和鉴定，确认ECRG1和ECRG2可能是新的食管癌相关的候选抑癌基因，它们与食管癌的发生发展可能有关。
NMBzA与基因异常：研究环境致癌物与癌基因激活和抑癌基因失活的关系发现，NMBzA可导致癌基因C-myc、Int-2和EGFR的扩增或高表达，并能导致抑癌基因Rb、APC和MCC突变或缺失。这些提示化学致癌物NMBzA在癌变的启动阶段就能激活原癌基因或使抑癌基因失活，它可能是癌变的原因而不是结果。
近年的研究应用林县环境中发现的甲基苄基亚硝胺(MBNA)与人胎儿食管上皮共同培养3周后，将上皮移植到BALB/C裸鼠肠系膜上，同时继续喂裸鼠MBNA，结果在肠系膜上发生鳞癌，食管无肿瘤，对照组裸鼠中无肿瘤。诱发肿瘤之DNA与人特殊重复序列一Alu序列进行核酸杂交，在诱发肿瘤中发现存在Alu序列，证明该肿瘤源于人类组织。实验首次证实亚硝胺能诱发人食管上皮鳞癌，为林县食管癌亚硝胺病因提供直接证据。
以上资料提示人食管癌的发生是多因素、多阶段与多种癌基因作用的结果。