桥本甲状腺炎合并微小癌外科治疗对策！

摘要

桥本甲状腺炎（HT）合并甲状腺癌的发病率逐年增高，尤其以合并乳头状微小癌（PTMC）最多见。HT的炎性微环境中的免疫反应既可为PTMC的诱因，又可对PTMC的进展起抑制作用，故HT合并PTMC时仍主张外科处理，但其手术时机和手术范围尚存争议。

HT合并PTMC时手术应在遵循指南的基础上，强调个体化诊疗。一般对于单侧叶单发PTMC且无高危因素者，主张行患侧腺叶+峡部切除术；对于HT病史长、甲状腺自身抗体和促甲状腺激素（TSH）水平明显升高、证实双侧多灶癌、伴有颈淋巴结转移或已有远处转移者，则须行全甲状腺切除术。在行腺叶切除同时，应行同侧中央区淋巴结清扫；对于颈侧区肿大淋巴结，原则上在获取证据后再行清扫。由于合并HT时甲状腺腺体增大、易出血、中央区淋巴结增生，使手术难度增高，喉返神经及甲状旁腺损伤风险增加，故强调综合应用现代外科技术以提高手术安全性。

甲状腺癌可并发甲状腺炎、腺瘤、结节性甲状腺肿等良性疾病，其中以合并桥本甲状腺炎（Hashimotothyroiditis，HT）最常见。近年来，全球范围内大量的流行病学调查均显示，HT合并甲状腺微小癌（thyroidmicrocarcinoma，TMC）尤其是乳头状微小癌（papillarythyroidmicrocarcinoma，PTMC）的比例逐年增高，国外文献报道为0.5%~58.0%，国内文献报道为14.9%~62.9%。然而，目前国内外尚无指南就HT合并甲状腺癌的诊疗方式提供循证医学指导，在临床诊治中面临挑战。本文结合笔者临床经验及文献，探讨HT合并PTMC的临床特点和外科诊治策略。

1、HT合并PTMC的生物学与临床特征

HT与甲状腺癌关系密切，但其确切的发病机制目前仍不清楚。已有多项研究指出，其发病机制可能与免疫、内分泌、高碘摄入、放射史、原癌基因RET突变及重排、抑癌基因p63及CK19异常表达等有关。在不同的机制探讨中，HT与甲状腺癌的关联性主要出现两种截然不同的观点：一是认为HT或许是甲状腺癌的癌前病变，HT导致或诱发出现甲状腺癌，分子水平的研究在HT中检测出甲状腺癌发生过程中特异性的基因改变，如RET/PTC重排、BRAF基因突变等。二是认为由于自身免疫应答反应可抑制或杀伤癌细胞，HT对肿瘤细胞的生长和转移反而起到一定的抑制作用，从而使甲状腺癌表现出微小癌灶、侵袭性低、淋巴结转移发生率低以及预后较好等临床特征。

一项包含38个研究、10648例分化型甲状腺癌（PTC）的Meta分析显示，共有2471例（23.2%）HT合并PTC，且多见于女性病人（OR=2.7，P<0.001）；具有多灶性（OR=1.5，P=0.010）、腺外浸润（OR=1.3，P=0.002）和淋巴结转移（OR=1.3，P=0.041）发生率低的临床特点；相对于未合并HT者，合并HT的PTC病人的无复发生存期显著提高（HR=0.6，P=0.001）。

2、HT合并PTMC时须综合评估病情

HT合并PTMC时因其复杂的病理性质而诊断困难。病情评估应注意以下几点。

（1）病史：HT的病程与甲状腺癌的发生具有相关性，HT的病程越长，发展为甲状腺癌的危险性越大，故须加强对HT病人的定期复查。

（2）血清学检查：甲状腺球蛋白抗体（TgAb）和甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）是甲状腺自身免疫功能紊乱的标志，其水平明显升高提示甲状腺细胞破坏以及淋巴细胞浸润，是HT疾病特征及病情活动的指标，应动态监测。

（3）超声检查：多数TMC的超声特征仅表现为极低回声，在HT弥漫性的低回声改变中难以鉴别；而HT的低回声合并纤维化易被误认为甲状腺癌的沙粒样钙化表现。临床上HT合并PTMC利用超声检查进行诊断的误诊率可达34.2%，显著高于正常背景下误诊率（21.5%）。因此，对于超声检查提示不规则或边界不清、局限性低回声区以及伴钙化者，应高度重视合并癌灶甚至多灶的情况。弥漫性HT背景下的部分高回声和斑片型HT背景中的低回声不均区也不能放松警惕，须仔细鉴别。

（4）细针穿刺活检（fineneedleaspirationbiopsy，FNAB）：甲状腺癌合并HT行FNAB的优势在于可以对肿瘤较小、位置较偏的病人进行诊断，但须注意，在HT的复杂背景下，其诊断恶性的敏感度、特异度和准确率分别为80.0%、40.0%和50.0%，低于不合并HT的甲状腺疾病（83.0%、92.0%和95.0%）。当癌灶不明显、穿刺取材的病灶较局限或诊断过程中细胞图像不典型、诊断证据不充分时，建议重复穿刺，以免漏诊。

（5）冰冻病理学检查：甲状腺病灶和中央区淋巴结的术中冰冻病理学检查结果能反映肿瘤的生物学行为，以及淋巴结转移的风险，为手术方式选择提供个体化的信息。但术中冰冻学病理检查有漏诊风险，有文献报道诊断准确率仅为78.4%，笔者医院术中冰冻病理学检查诊断准确率约为85.0%。这与腺体多结节改变、癌灶较小有关。术者应结合超声检查情况，为病理科医师标记重点检视病灶，提高对合并TMC的警惕性，充分取材，结果与穿刺细胞学检查结果不符时，应重复取材以确认。

3、HT合并PTMC时应合理制定外科治疗策略

由于HT合并PTMC特殊的临床特征，致使在具体手术方案决策上存在困惑。一方面，合并HT使PTMC在炎症背景下具有微小性、多灶性、隐匿性的特点；另一方面，HT的炎性浸润使手术难度增加，同时PTMC的预后趋于更好。因此，HT合并PTMC的外科处理须强调权衡利弊，合理制定策略。

3.1甲状腺切除范围

对HT合并PTMC存在多种手术方式。国内部分研究主张采用全甲状腺切除术，认为全切除可有效地避免肿瘤病灶遗漏，防止腺体复发或癌变。朱有志等认为，HT合并甲状腺癌病人术前超声检查显示多发结节居多、诊断难度较大。若术后残留较多腺体，会影响术后随访的准确判断，且再次手术的难度显著增加，无论对医生还是病人均是极大的考验。但值得思考的是，对合并HT的PTMC病人行全甲状腺切除术是否有过度治疗的倾向。2015年版美国甲状腺协会（ATA）指南指出，TMC若不合并腺外浸润，且术前检查不合并淋巴结转移（cN0），推荐初始手术方案选择腺叶切除术。美国国家癌症综合网络（NCCN）指南、日本内分泌外科医师协会（JAES）指南等更新后，对TMC的治疗方式也趋向于保守，对于低危PTMC推荐行甲状腺腺叶切除术（若为双叶或多灶性，则行全甲状腺切除术）。此外，国内外指南均未将合并HT视为PTMC应接受扩大手术的指征。

笔者认为，HT合并PTMC时手术应在遵循现有指南的基础上，强调个体化原则，以去除病灶、降低手术风险、提高生活质量为手术宗旨。一般对于术前确诊或术中冰冻病理学检查证实单侧叶单发PTMC且无高危因素者，主张患侧腺叶+峡部切除；对于HT病史长、甲状腺自身抗体（如TPOAb）和促甲状腺激素（TSH）水平明显升高、证实双侧癌、多灶癌、伴有颈淋巴结转移或已有远处转移者，则须行全甲状腺切除术。

3.2颈淋巴结清扫范围

对于颈部淋巴结清扫策略，也应在现有指南的规范下，强调个体化治疗模式。通过影像学检查、FNAB获取证据或综合分析个体风险因素来决定。合并HT是否为淋巴结转移的高危因素，尚无定论。Oh等对韩国5378例PTC手术病人数据进行分析发现，HT合并PTC病人淋巴结受累发生率高于未合并HT者（41.3%vs.35.7%）。Lee等研究显示，合并HT组的淋巴结转移发生率显著低于未合并组（OR=1.3，P=0.041）。分析原因可能是甲状腺淋巴细胞浸润及血浆中淋巴细胞渗出，限制了肿瘤的生长和转移，同时在免疫应答的过程中，癌细胞可能被损伤和破坏。故认为合并HT可对PTMC的转移有一定的限制作用，预后较好，为避免发生手术并发症，可不必同期行预防性淋巴结清扫，待发现淋巴结转移后再行清扫。但也有研究认为初期手术的彻底性十分重要，可降低术后发生淋巴结转移的风险，提高手术效果，又可避免再次手术时因术后瘢痕粘连及淋巴结复发范围较大而使手术风险性增高，故主张同期行淋巴结清扫。

笔者单位以往收治147例HT合并甲状腺癌病人，总转移发生率为44.2%，其中中央区淋巴结转移发生率为36.1%（53/147），明显高于颈侧区淋巴结的20.4%（P<0.05）。对此，笔者主张遵循指南原则，在积极行甲状腺癌根治术切除腺叶同时，行同侧中央区淋巴结清扫；对于颈侧区肿大淋巴结联合二维超声、超声造影检查、FNAB以及联合细针穿刺抽吸物洗脱液甲状腺球蛋白检测进行诊断，原则上在获取证据后再行清扫，避免预防性清扫和摘除淋巴结的手术方式，以减少术后复发和再次手术。

3.3应用现代外科技术提高手术安全性

由于HT腺体长期炎性浸润，真假被膜界限不清，与周围组织粘连，区域淋巴结增生，使手术难度大大增加，即使对于有经验的甲状腺外科医师也是挑战。McManus等回顾性分析1791例甲状腺手术，其中手术主要病因为HT和非HT者分别为311例和1027例。结果显示，HT病人术后并发症的发生率显著高于非HT病人（15.1%vs.8.8%，P=0.001），暂时性并发症分别占11.9%和6.8%（P=0.001），永久性并发症分别占2.6%和0.8%（P=0.007）。因此，对于HT合并PTMC病人，术中可综合应用多种外科技术保障手术安全，例如，使用能量外科设备减少术中出血；使用纳米碳淋巴结示踪技术确保淋巴结清扫彻底性；利用负显影技术协助识别甲状旁腺；应用神经监测技术可协助定位和保护喉返神经。随着技术的进步，腔镜手术也可作为HT合并PTMC的治疗方式，由于腔镜手术中难以触及癌灶，术前宜行穿刺检查明确诊断，但不推荐初学者开展。

4、HT合并PTMC的几种特殊情况处理

4.1合并妊娠

对于妊娠期间诊断的合并HT的PTMC病人，一方面，须监测PTMC的病情发展，以决策是否须进行手术治疗；另一方面，须监测甲状腺功能，以防止对胎儿的神经智力发育造成损伤以及相关产科并发症的发生。研究表明，妊娠期间诊断的甲状腺癌在妊娠期中期手术与产后手术，在手术效果、手术并发症、术后存活、肿瘤TNM分期等方面差异均无统计学意义。美国内分泌协会（TES）指南和2015年版ATA指南建议，妊娠早期发现的经由细针穿刺细胞学检查确诊的PTC病人，应接受超声检查监测；若在妊娠期的前24周肿瘤增大明显（体积增加50%、直径增加20%），或者发生淋巴结转移，应立即行手术治疗。然而，若直至妊娠中期肿瘤仍保持稳定，或在妊娠中后期才诊断出肿瘤，手术应在分娩后实施。若手术延期至产后，应考虑给予TSH抑制治疗，治疗目标为保持TSH在0.1～1.5mU/L。这不同于未合并PTC的妊娠期HT病人，其推荐TSH上限值为：早期2.5mU/L，中晚期3.0mU/L。

4.2合并其他类型甲状腺癌

Zayed等认为HT与甲状腺髓样癌（medullarythyroidcarcinoma，MTC）之间也存在一定关联性。诊断上可联合细针穿刺抽吸物洗脱液降钙素检测，治疗上对确诊者应早期行全甲状腺切除治疗，尤其是针对女性病人。

综上所述，HT和PTMC之间有一定的临床关联，二者有着相似的流行病学特征，但是否存在因果关系目前尚无定论，有待进一步研究。由于在HT炎症背景下PTMC的诊断具有一定难度，易漏诊，故对HT病人应警惕合并PTMC，避免诊断延误。对HT合并PTMC病人采取积极的手术治疗能获得良好疗效，合理的早期诊断治疗将有助于提高疾病诊疗效果。