分化型甲状腺癌迎来了个体化治疗时代！

本文概要介绍2016年9月在《柳叶刀肿瘤学杂志》发表的关于BRAF抑制剂(Vemurafenib)在BRAFV600E阳性晚期放射性碘难治性乳头状甲状腺癌患者的II期研究（该领域第一个关于BRAF抑制剂的II期研究）。

第一项BRAF抑制剂(Vemurafenib)在BRAFV600E阳性乳头状甲状腺癌的II期临床研究

近年来甲状腺癌在国内外发病率快速上升；分化型甲状腺癌是甲状腺癌的最常见类型，大约占95%；起源于甲状腺滤泡上皮细胞。乳头状甲状腺癌是分化型甲状腺癌最常见的亚型，预后最好。近年来索拉菲尼和Lenvatinib凭借出色的国际性III期随机对照临床研究的结果，已经被美国FDA和欧洲EMA批准用于晚期放射性碘耐受性分化型甲状腺癌患者。但是晚期甲状腺癌患者在给予索拉菲尼或Lenvatinib之后还是会出现耐药，进而导致疾病进展，因此需要新的靶向治疗。

一、背景：甲状腺癌疾病及流行病学概况

（一）甲状腺癌疾病概况[1]

①分化型甲状腺癌(Differentiatedthyroidcancer,DTC)是甲状腺癌最常见类型，大约占95%；起源于甲状腺滤泡上皮细胞。分化型甲状腺癌主要包括：乳头状甲状腺癌(papillarythyroidcancer,PTC)、滤泡状甲状腺癌(follicularthyroidcancer)及Hǔrthle细胞癌(Hurthlecellthyroidcancer)。乳头状甲状腺癌是DTC最常见的亚型，预后最好；转移最常见于颈部淋巴结，其次为肺。甲状腺癌的罕见亚型包括：未分化型甲状腺癌(Anaplasticthyroidcancer，占<1%)、甲状腺髓样癌(Medullarythyroidcancer，占大约1-2%；起源于滤泡旁细胞)。

②DTC患者的治疗现状：

DTC患者的标准治疗包括：手术、TSH抑制疗法及放射性碘治疗；但是25–50%的DTC患者会对放射性碘治疗产生耐药性，进而导致疾病进展。对于手术、放射性碘治疗失败的晚期DTC患者，以前没有治疗手段。既往美国FDA和欧洲EMA批准的唯一治疗为阿霉素，但是疗效很差、且毒性非常大。在过去的几年里，小分子、多靶点抗血管生成抑制剂在放射性碘治疗失败的DTC患者进行了诸多探索；其中索拉菲尼和Lenvatinib凭借出色的国际性III期临床研究的结果，已经被美国FDA和欧洲EMA批准。但是DTC患者在给予索拉菲尼或Lenvatinib之后还是会出现耐药进而导致疾病进展，部分患者无法耐受其副作用(比如：索拉菲尼，手足综合征与皮疹；Lenvatinib，高血压与虚弱)；因此需要新的靶向治疗。

（二）甲状腺癌流行病学概况

近年来甲状腺癌在国内外发病率快速上升；在全球甲状腺癌居最常见癌症的第十六位；2012年估计全球新发甲状腺癌298，000例，以北美发病率最高[2]。在美国2015年大约有62，450例新发甲状腺癌病例，居女性癌症发病率第五位（47，230例）[3]。在中国2015年大约有90,000例新发甲状腺癌病例，其中以女性居多：女性与男性分别为67,900例和22,200例[4]。

二、BRAF抑制剂在BRAFV600E阳性乳头状甲状腺癌的II期研究介绍[5]

（一）背景：BRAFV600E突变大约占乳头状甲状腺癌患者的37–50%；该突变与肿瘤更具侵袭性有关、且降低肿瘤细胞摄取放射性碘的能力。Vemurafenib是一个BRAF抑制剂，已经被美国FDA批准用于BRAFV600E阳性黑色素瘤。在Vemurafenib既往I期研究中，在3个BRAFV600E阳性的PTC患者显示了临床获益：1个患者出现部分缓解，缓解持续时间为7.6个月；2个患者出现疾病稳定，持续时间分别为11.4个月和13.2个月。另外一个BRAF抑制剂（dabrafenib）的I期研究，也观察到4个BRAFV600E阳性甲状腺癌患者有获益；因此值得进一步探索。

（二）方法：该研究为一项开放性、非随机、II期研究，在全球10家研究中心展开。合格的患者为：至少18岁、经组织学确诊的复发或转移性PTC、对放射性碘治疗耐受并携带BRAFV600E突变；有按照RECIST标准1.1判断的可测量病灶、入组前14个月内有按照RECIST标准1.1判断的客观疾病进展。该研究有2个队列：或者从未接受过小分子、多靶点抗血管生成抑制剂（队列1），或者既往接受过小分子、多靶点抗血管生成抑制剂（队列2）。患者接受Vermurafenib960mg口服、每天两次。主要研究终点为队列1经研究者判断的最佳客观缓解（需要至少4周后确认）。队列2经研究者判断的最佳客观缓解为次要研究终点；其他次要研究终点包括：安全性、缓解持续时间、疾病控制率、PFS等。在中位随访时间至少15个月时进行分析（数据截止日期为2014年4月18日）。该研究已经结束，登记号为：NCT01286753。

（三）结果：从2011年6月23日到2013年1月15日，共入组51例患者：队列1有26例患者，队列2有25例患者。队列1与队列2中位随访时间分别为18.8个月和12.0个月。队列1的26个疗效可评价患者有10例患者出现部分缓解（最佳客观缓解为38.5%，95%可信区间为20.2-59.4）；队列2的22个疗效可评价患者有6例患者出现部分缓解(27.3%,10.7–50.2)。队列1的26例患者有17例患者（65%）、队列2的25例患者有17例患者（68%）出现3或4级不良事件；最常见的3或4级不良事件为皮肤鳞状细胞癌（队列1有7例[27%]，队列2有5例[20%]）、淋巴细胞减少症（两个队列均为2例[8%]）、γ-谷氨酰基转移酶升高（队列1有1例[4%]，队列2有3例[12%]）。队列2有2例患者因不良事件死亡（呼吸困难、多器官衰竭），但均为非治疗相关。严重不良事件在队列1有16例患者发生（62%），在队列2有17例患者发生（68%）。

（四）结论：对于进展性、BRAFV600E阳性、放射性碘治疗失败、既往未接受过多靶点抗血管生成抑制剂的PTC患者，Vemurafenib显示了非常好的抗肿瘤效应；对于既往接受过过多靶点抗血管生成抑制剂的的PTC患者也显示出一定的疗效。安全性与既往BRAF抑制剂在黑色素瘤患者临床研究的报道基本一致。

三、该研究的临床意义及启示：

该研究是Vemurafenib对于放射性碘治疗耐受、携带BRAFV600E的PTC患者第一个II期研究；该研究在既往未接受过和接受过多靶点抗血管生成抑制剂的PTC患者均显示了抗肿瘤活性；安全性与既往报道类似。值得进一步探索BRAF抑制剂在携带BRAFV600E的PTC患者的抗肿瘤活性。在同期《柳叶刀肿瘤学杂志》发表了专家（来自MayoClinic）述评，肯定了该研究的积极意义，并表示该研究可能会引起甲状腺癌的治疗从此开始向个体化迈进[6]。