甲状腺包裹性滤泡亚型乳头状癌的命名

意义：尽管越来越多的证据显示甲状腺包裹性滤泡亚型乳头状癌（EFVPTC）具有高度惰性的生物学行为，但是大部分病人仍按照传统的恶性肿瘤接受治疗。

目标：通过评估EVFPTC的临床治疗结果、制定诊断标准及统一命名方法从而更好的反映该疾病的生物学行为及临床特征。

实验设计与参与者：本研究为国际多学科参与回顾性研究，研究对象分别来自5个国家的13个不同地区，其中包括非侵袭性EFVPTC109例、侵袭性EFVPTC101例，随访时间分别为10-26年和1-18年。所有病理切片均被数字电子化，并由来自7个不同国家的病理科医师重新评估并确认诊断。病理科医师通过多次电话会议及现场会议讨论，最终确定诊断标准及统一命名方法

评估方法及手段：依据新的诊断标准，将所有入组者分为侵袭性及非侵袭性组，并评估不同组肿瘤相关性死亡、局部或远处转移、解剖或生化复发等不良事件的发生的频率。

结果：24名病理科医师最后制定了EFVPTC的诊断标准。通过随访发现，109例非侵袭EFVPTC患者均无不良事件发生，101例侵袭EFVPTC患者发生12例不良事件（5例远处转移，2例死亡）。因此，对于非侵袭EFVPTC应被重新命名为“具有乳头样核特征的非侵袭滤泡亚型甲状腺肿瘤（NIFTP）”。NIFTP的细胞核评分诊断标准也同时确立，其中敏感性、特异性、准确率分别为98.6%、90.1%和94.3%。

结论：非侵袭EFVPTC具有较低的不良事件发生率，应该被重新命名为“NIFTP”。这种分类方法将在世界范围内造成广泛影响，对于减少癌症导致的身心问题也具有深远的意义。

随着全世界人口寿命延长、生活环境改变、生活方式变化及医学手段提高，癌症发生率呈现不断上升。甲状腺癌因其惰性的生物学行为，多数在体检中被筛查出来。这种因体检而引起发病率的不断上升的现象被认为是“过度诊断”。其中，一种具有肿瘤细胞核特征的乳头状增生结构的乳头状癌是导致甲状腺癌发病率不断上升的主要因素。除了上述因素，滤泡亚型乳头状癌也是导致发病率上升的重要原因呢。

早在70年代中期，滤泡亚型的甲状腺乳头状癌就普遍地被认为是由滤泡细胞增生伴有有典型的乳头状癌细胞核结构特征的乳头状癌亚型，包括包裹性亚型和包膜浸润型。据统计，包裹性亚型的滤泡性乳头状癌的发病率在过去的20-30年内增长约2-3倍，占欧洲及北美洲所有甲状腺癌的10%-20%。

甲状腺包裹性滤泡性乳头状癌在病理上被认为是有争议的。该类型的肿瘤细胞没有任何外侵特征，诊断仅单靠细胞核特征来确定。这是具有争议的，因为这种判断与病理科医师的阅片经验及个人主观因素密切相关的。经过10年以上随访结果表明，EFVPTC是高度惰性的生物学行为，与其他浸润性肿瘤有明显差异。但是，大部分的EVPTC患者仍然被按照PTC传统治疗模式进行治疗。EVPTC也被冠以“癌症”这样的诊断，因而采取了更为积极的治疗方案，这样也增加了病人的负担。2013年，美国政府在甲状腺癌方面的财政支出就超过16亿美元。

2012年，国家癌症学院组织召开学术会议探讨及评估关于过度诊断及过度治疗的问题。许多与会专家强调采用能更好反应生物学行为的新的命名方法来取代“癌”的诊断有着重要意义。本研究通过组织国际病理学专家及临床医生对已被诊断为EVPTC者重新评估及随访，从而制定新的诊断标准和制定具有代表生物学及临床特征的学术名词。

方法

内分泌病理协会协作组是由来自4大洲7个国家24名经验丰富的病理科医师、2名内分泌科医师、1名外科医师、1名精神科医师组成。另外，分子生物学家、统计学家专家和甲状腺癌患者也参与研究。

研究案例

本研究中，从13个医学研究中心收集共268例EFVPTC，按照EFVPTC标准重新诊断确认，并分成2组。组1是非侵袭性EFVTC，随访至少10年，组2是侵袭性EFVPTC（血管或包膜外侵犯），随访至少1年。所有5年内发生远处转移或复发者也应归入对组2。利用Aperio平台将所有病例的病理玻片图像数字化后存放于服务器上，可供所有协作组成员查看。本研究得到所有协作单位机构审查委员会的同意，由于本研究是回顾性分析现有材料故无须经过知情同意。

组织学检查及讨论

所有病理学家都独立阅片，并参照现有的诊断标准给出诊断。协作组成员把所有新的诊断和原诊断列成表格比较，并通过长达8周的系列电话会议讨论，将所有病例分成2组，力求达成一致协议。2015年3月20-21日，协作组于美国波士顿、马萨诸塞州等处召开会议，对研究结果及相关的分子学和临床结果进行讨论，并确定新的命名方法，同时也发布了新的细胞核评分方案。

分子学分析

从匹兹堡大学病理科送检的组1中原37例以及新确认26例的EFVPTC的福尔马林固定和石蜡包埋标本中提取核苷酸进行分子学分析。

分子学分析使用ThyroSeqv2二代测序技术来检查相关基因的点突变、片段缺失或插入和基因融合类型。该样本表明，超过5%突变体等位基因或超过100个高质量转录交叉位点突变则被认为阳性。每个基因覆盖深度至少为500X。

统计学分析

统计学分析分为培训、测试及确认阶段。在培训阶段，23名病理学家使用盲法分别对13例病例提供细胞核评分（0-3分）。将分子诊断数据结果做参照标准，采用随机效应模型预测分子诊断结果与病理学家提供的细胞核评分的关系。使用logistics回归模型分析不同病理科医师对各病例的细胞核评分的相关关系。有效阳性预测率的计算可有利于做出正确的决策。这种方法检测到因病理学家个人因素对结果造成了一定的影响，所以需要更加简化的规则来计算，从而可忽略这种个人因素的影响。这种计算规则简单有效。使用这种简易计算方法对另一组26例病例进行测试评估。22名病理学家同样使用盲法对改组病例进行细胞核评分，最后计算其敏感度、特异性、阳性率及准确性。

结果

EFVPTC诊断标准的共识

通过对典型的病理图像进行检查和讨论，所有参加协作的病理学家在EFVPTC诊断的主要标准和次要标准最终达成一致意见。另外，也确定了EFVPTC诊断的排除标准。所有参与者对两组的病理结果和随访资料均未知。

组1中的前后病理结果比较

根据上述诊断标准，原组1中138例非侵袭EFVPTC，超过一半以上的病理学家认为讨论认为组1中有30例病理结果应该被重新诊断。在排除的病例中，28例病例组，其中因为细胞核结构特征不足以诊断为PTC14例，存在侵犯征象6例，符合经典型PTC4例，硬化型、小梁或孤立生长等硬化变异性PTC或分化差的PTC4例。另外1例因重复故剔除1例次，1例诊断为良性结节。最终，组1中共109例非侵袭EFVPTC。

组1中部分病例的突变分析

对原入组于组1中的37例病例进行基因突变分析，结果显示约90%PTC患者存在14个位点突变及42种基因融合类型。其中，25例可检测出克隆分子修饰，Ras基因突变最为常见。因核特征不典型而从组1剔除的5例PTC全部无明显突变。而组1中21例符合上述特征的PTC则有类似突变。

组2中的前后病理结果比较：

组2中入组的总共有130例，其肿瘤核特征和滤泡结构与组1的病理基本相似，区别在于组2的病例中均有周围血管侵犯或包膜外侵犯。通过回顾分析病理结果，超过一半以上的病理学家确认了组2中105例EFVPTC病例存在侵犯征象，其余病例被分入经典型PTC或浸润性FVPTC。通过对分歧较大的45例PTC患者进行再次分析及讨论后，29例因乳头样增生、侵犯边界、缺乏典型核结构、缺乏侵犯而被剔除。因此，只有101例病例入组，其中包含包膜外侵犯者80例，血管侵犯者12例，二者均侵犯者9例。

研究组的病例随访情况

所有的随访信息均纳入会议讨论，详见表1。对组1中的109例患者随访10-26年，结果显示所有患者均无瘤生存，其中67例接受单纯一侧腺叶切除，术后均无I-131治疗。在组2的101例患者中85例术后接受RAI治疗，15例术后无RAI治疗，1例RAI治疗情况不详。组2中的病例随访1-18年，12例出现不良事件：5例远处转移（肺或骨转移，2例死于肿瘤），1例淋巴结复发，1例带病生存，5例生化复发。在5例远处转移病例中，2例出现肿瘤包膜外侵犯，1例血管侵犯，2例均有侵犯。

肿瘤命名修正

基于上述的肿瘤诊断标准、随访结果等信息，新的命名规则将重新修正。本实验设计的目标在于反映如下特征：

1.主要的形态特征，如PTC的滤泡生长模式和细胞核特征；

2.无侵犯征象，这是区别于侵袭性EFVPTC的主要标准

3.驱动变异的克隆起源决定了肿瘤的生物学特性；

4.无侵犯征象PTC患者较低的不良事件发生率

另一个考虑是命名采用的文字必须能翻译成等义的其他语言文字，故此，我们一致认为采用“非侵犯性滤泡亚性乳头状样细胞核结构甲状腺癌（NIFTP）”作为该病变的命名可以接受。

细胞核诊断评分

这将为在病理诊断工作中从细胞核特征诊断NIFTP的诊断提供简化且可再修正的诊断标准。可将其6条共识分成3大类：（1）大小和形状（细胞核增大、重叠、挤压、拉伸），（2）核膜不规则（不规则轮廓、凹槽、假包涵体），（3）核染色体特点（靠边现象、毛玻璃样核）。3点式评分表用于评估细胞核特征，每点0分或1分，总分最高3分。利用视觉引导对细胞核特征进行评分，由23病理学专家采用盲法对组1中的30例EFVPTC进行评估判断，最终18例被确认有效。如果使用分子最终评分作为区别NIFTP和良性甲状腺结节的标准，那么评分为0-1分时可诊断为良性结节，2-3分则为NIFTP。这种评分方法敏感度为86.5%，特异性为80.8%，准确率85.0%。在26例新的病例中，3分式评分模式被确认可行有效，其敏感度98.6%，特异性为90.1%，准确率为94.3%。

NIFTP诊断标准详见于表格2。

讨论

本研究从临床上和病理上对认为非侵犯性EFVPTC进行重新检测，因为越来越多的证据显示这种肿瘤具有惰性的生物学行为，但目前依然被分入癌症。我们研究结果显示，依据肿瘤的生物行为来重新命名这种肿瘤更加合理。对超过100例的非侵袭EFVPTC进行随访（中位时间为13年），我们发现并没有任何复发或肿瘤导致的其他症状。我们的结果与之前关于EFVPTC的报告结论基本一致。根据英文文献报告，352例资料保存完整的非侵袭性或包膜完整的FVPTC仅有2例出现复发。1例是因为不全术后导致肿瘤复发。虽然出现2例复发，综合数据显示无包膜侵犯提示其无不良预后，所以这些病例不应冠以“癌症”这个名词。

目前，NIFTP被推荐使用于PTC的命名，可以更好的反映其病理学特征，如无侵犯、滤泡结构增生模式及细胞生长特征等。在本研究中，分子分析被用于少量样本中来确认其因克隆基因突变而发生肿瘤病变，并非单纯增生病变。按照严格的标准重新确认，这些样本中并没有与经典型的PTC发现类似的分子变化，如BRAFV600E突变。相反，可以检测到RAS基因和其他基因突变，这些都与滤泡性腺瘤、滤泡癌、EFVPTC相关。

我们确定了一系列关于鉴别NIFTP的诊断标准，同时也给出了类似于组2中侵袭性PTC的转移潜在可能和相关排除标准。据我们所知，目前尚无关于FVPTC的肿瘤包膜评估抽样适当性的文献报道。以前的报道中都是评估包裹性滤泡性腺瘤或滤泡性腺癌中是否存在包膜病变，以此排除侵袭性FTC。因此，诊断NIFTP应该像诊断滤泡性腺瘤类型进行大量的包膜边界检查，排除侵犯的可能性。

观察和研究结果显示，通过详细的病理学检查确认诊断为NIFTP，其复发率低，前15年内低于1%。值得一提的是，已有证据显示多数分化型甲状腺癌在首次治疗后10年内复发，包括远期复发和远处转移等。更重要的是，大部分被诊断为NIFTP病人单纯行腺叶切除术，术后无RAI治疗。这提示对于NIFTP患者的治疗应该采取相对保守措施，因为他们可能并不能从全甲状腺切除术和RAI治疗中获益。对其进行分期可能也没必要。另外，这样处理可以减少对癌症的心理负担，降低全甲状腺切除并发症以及RAI带来的第二原发肿瘤，节省大量的医疗资源。单纯减少RAI治疗每年可以为每例节约5000-8500美金。