生物素干扰检验而被误诊为Graves病甲状腺功能亢进症的实例

　　本文首先介绍一个生物素干扰甲状腺指标检验，结果误诊为Graves病甲状腺功能亢进症的临床实例，并借此思考正确诊断甲状腺疾病的要素，倡导坚持以患者为中心，重视化验单之外的信息，合理看待辅助检查在疾病诊断中的权重。

　　甲状腺疾病是最常见的内分泌疾病。随着实验室检验技术的快速发展，垂体-甲状腺轴激素和甲状腺自身抗体检测的灵敏性和精确度都有了很大的提高，为诊断甲状腺疾病提供了重要依据。但与此同时，部分医生在临床实践中出现片面倚重化验单结果的倾向。本文将由一个生物素干扰检验而被误诊者的发现和处置作引，与读者共同思考正确诊断甲状腺疾病不可或缺的要素。

　　一、临床实例

　　患者女性，29岁，因「孕前检查发现甲状腺功能异常22天」来诊。患者22天前因计划妊娠，就诊于当地医院进行甲状腺相关检查(Roche电化学发光检测试剂)，结果提示：促甲状腺激素(TSH)0.09mU/L(参考范围0.27～4.20mU/L，下同)、游离甲状腺素(FT4)43.33pmol/L(12～22pmol/L)、游离三碘甲腺原氨酸(FT3)17.60pmol/L(3.1～6.8pmol/L)、TSH受体抗体(TRAb)37IU/L(0～1.75IU/L)、甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)471IU/ml(0～34IU/ml)、甲状腺球蛋白抗体(TgAb)689IU/ml(0～115IU/ml)。诊断为「Graves病甲状腺功能亢进」，建议「暂避孕，丙硫氧嘧啶100mg，1日3次口服」。患者因无自觉症状，遵医嘱口服药物4天后即自行停药，停药17天至本院求诊。既往健康，无心慌、手颤、烦躁易怒、多汗或便次增多等症状，月经正常，日常规律健身，体重无明显变化。近2年自觉脱发较前明显。否认近期大剂量碘摄入史。

　　体格检查：血压125/70mmHg(1mmHg＝0.133kPa)，体温36.4℃，心率78次/min。毛发分布正常，浅表淋巴结不大。无突眼，无手颤、舌颤。甲状腺不大，颈部未触及包块。心、肺及腹部体格检查未见明显异常。双下肢不肿。

　　辅助检查：甲状腺功能和甲状腺自身抗体(AbbottArchitect化学发光微粒子免疫检测试剂)：TSH3.26mU/L(0.35～4.94mU/L)、FT412.90pmol/L(9.01～19.05pmol/L)、FT34.19pmol/L(2.63～5.70pmol/L)、TPOAb0.06IU/ml(0～5.61IU/ml)、TgAb0.79IU/ml(0～4.11IU/ml)。TRAb(Roche电化学发光检测试剂)>40IU/L(0～1.75IU/L)。同次采血血清使用Roche电化学发光检测试剂复测：TSH0.07mU/L、FT437.02pmol/L、FT319.41pmol/L、TPOAb515IU/ml、TgAb699IU/ml。肝功能、血常规、性激素结合球蛋白正常范围。甲状腺超声：甲状腺大小、回声和血流未见异常。甲状腺核素显像：甲状腺摄取功能正常。

　　鉴于Roche检测试剂测得的甲状腺指标结果与其临床表现和影像学检查结果不符，且与Abbott试剂检测结果差距巨大，遂向该就诊者反复核对病史。结合近期国外有关生物素干扰部分激素检测试剂的报道，特别追问其保健品摄入史。就诊者补充病史：旅居美国3年，因自觉脱发明显，于半年前开始服用生物素10mg/d。考虑生物素干扰实验室检测结果的可能性大，遂嘱其停用生物素3天和1周后分别再次复查(Roche试剂)：TSH2.89、3.01mU/L，FT420.4、18.8pmol/L，FT35.8、5.4pmol/L，TPOAb33、20IU/ml，TgAb99、87IU/ml，TRAb4.77、0.90IU/L。上述指标除TRAb于停药3天时略高外，均处于参考值范围内。由此，判定就诊者未患Graves病，其甲状腺功能和抗体正常。

　　二、实例解析

　　本案例中，就诊者服用的生物素又被称为维生素H，是羧化酶反应的重要辅因子。健康人对生物素的日需求量约30～100μg。由于具有维持皮肤健康、改善脱发等作用，高剂量(最高可达10mg/片)的生物素已成为美国最常见的非处方保健药物之一，服用者的生物素摄入量远超日需求量。包括Roche电化学发光和BeckmanCoulter化学发光试剂在内的部分免疫分析检验试剂利用高亲和力链霉亲和素-生物素相互作用，将反应体系中的免疫复合物结合到固相载体上，因此大量外源性生物素摄入造成与链霉亲和素结合的可发光复合体大大减少，发光强度降低，导致最终检验结果受到干扰——在夹心法原理的免疫分析试剂(如Roche的TSH)中，检测结果与发光强度成正比，故报告值低于实际；而在竞争法原理的免疫分析试剂(如Roche的T3、T4、TPOAb、TgAb和TRAb)中，检测结果与发光强度成反比，故报告值高于实际。

　　因此，本案例呈现出与Graves病甲状腺功能亢进症类似的实验室指标变化结果。生物素对甲状腺指标检测的干扰并非个例，美国和德国学者于2016年先后在《新英格兰医学杂志》、《临床内分泌代谢杂志》和《甲状腺》上进行了多宗报道。在2016年出版的美国甲状腺学会《甲状腺功能亢进症和其他原因所致的甲状腺毒症诊治指南》中，新增了对生物素干扰的介绍。本文作者之一也观察了自身服用生物素前和服用生物素(10mg/d)1个月后的甲状腺功能和抗体指标(Roche试剂)的变化——服用前均在正常范围；服用后，未出现任何临床不适，TSH0.11mU/L，FT429.98pmol/L，FT312.59pmol/L，TPOAb166IU/ml，TgAb317IU/ml，TRAb12.30IU/L；停用生物素1周，上述指标恢复正常。而在未利用链霉亲和素-生物素相互作用的AbbottArchitect化学发光微粒子免疫检测平台中，服用生物素前后的甲状腺功能结果无明显偏差。

　　三、引申思考

　　将这个案例误诊为Graves病甲状腺功能亢进症，似乎理由充分，毕竟受外源性生物素干扰后的化验结果是典型Graves病的实验室指标改变。但回顾整个诊疗过程，导致误诊的深层次原因是忽略了化验单之外的信息，没有遵循正确诊断甲状腺疾病的要素。这些信息和要素如下。

　　1.认真的病史采集和体格检查。以患者为中心的行医艺术，应该更多重视全面、仔细的临床评估。实验室检验是甲状腺疾病诊断的重要辅助手段，决不能替代临床评估。实验室结果必须与病史和临床征象相结合进行分析。当看到与临床表现「不符常理」的甲状腺功能检测结果时，不应贸然诊断和确定治疗方案。例如，本例求诊者虽然有明显异常的甲状腺功能指标和TRAb，但如果仔细问诊和体格检查，就会发现其并无Graves病甲状腺功能亢进的高代谢症候群症状，亦无眼征、手颤或甲状腺肿大等任何体征，并因此对如何解释检测结果产生疑问，而不是仅凭化验单报告就诊断Graves病甲状腺功能亢进症并给予丙硫氧嘧啶治疗。

　　2.关注影响甲状腺相关实验室指标结果的因素。这些因素包括且不局限于：

　　受检者本身所处的特殊时期或基础疾病，如：妊娠早期TSH水平受绒毛膜促性腺激素影响可低于普通人群参考值范围；库欣综合征患者的TSH和T3、T4水平受大量皮质醇影响可减低而呈现类似继发性甲状腺功能减退改变；重症监护室患者因3型脱碘酶表达增加导致血清T3水平降低的非甲状腺病态综合征；肝素治疗期间激活的脂蛋白脂酶释放游离脂肪酸将T4从结合蛋白中置换出来而引起高FT4血症。

　　实验室或检测试剂的技术性问题，如本文中提到的生物素对利用高亲和力链霉亲和素-生物素相互作用的免疫分析试剂的干扰。再如：实验室质控未达标导致的检测结果漂移，体内某指标含量过高而致检验该指标时出现「钩状效应」引起结果假性降低，类风湿因子等异嗜性抗体造成的检验结果假性升高等。临床医生和实验室相关专业工作者对这些因素的掌握各有优势——前者往往因为直接面对受试者，可以收集其病史和其他相关临床信息，但对检测的原理和技术干扰因素知晓不多；而后者往往难以获知受试者的详细临床信息，但对不同检测平台和试剂的特点更熟悉，对发现和解决检测本身的问题更有经验和心得。因此，分析检验结果影响因素时，特别是针对「不符常理」的结果，需要临床医生和相关实验室同事保持良好通畅的沟通机制和习惯，取长补短，互相提醒，共同合作。

　　3.及时了解甲状腺疾病诊断领域的新进展、新认识。医学是不断发展进步的科学，对甲状腺疾病的认识已较以往更深、更广，疾病诊断的手段和技术也日新月异。这些新进展、新认识，往往通过学术论文和临床指南、共识等形式发布和传播。如想提高正确诊断疾病的能力，需要对这些信息有主动跟踪和学习的意识，更新陈旧的观念，优化诊断的思维和流程。例如本文案例中涉及到甲状腺功能亢进症诊断流程、检测干扰因素和解决办法等，在近1年的知名学术期刊论文和更新版疾病诊治指南中，均可以找到解答。

　　四、总结

　　综上，本文在介绍生物素干扰甲状腺指标检验结果的临床实例的同时，更希望借助此文，提醒临床工作者时时以患者为中心，正确认识辅助检查在疾病诊断中的权重，重视化验单之外的信息，牢牢掌握临床问诊、体格检查等基本功，对「不同寻常」的实验室检查结果要认真思考和排查影响因素，及时更新相关知识。在医疗实践中遵循这些要素，才能提高正确诊断甲状腺疾病的能力，减少可避免的误诊，同时也是良好职业精神的体现。