福岛核泄漏发生后1~3年,当地298577名18岁以下人口接受甲状腺癌筛查。细针穿刺细胞学检查证实甲状腺癌110例(直径>5mm),并有87例接受甲状腺手术治疗,甲状腺癌患病率为36.8/10万。其中16~18岁甲状腺癌的患病率高达120/10万,而同年龄组在日本甲状腺癌登记库的发病率是0.8/10万。2016年第五届辐射与健康国际专家研讨会在日本福岛召开。会议认为福岛的高甲状腺癌检出率与核辐射无关,而是规范筛查的结果。福岛的筛查结果再次证明隐匿型甲状腺癌在儿童的高存在率。
剑桥大学Williams据此提出了甲状腺癌发生发展的三阶段学说,即初始突变期、限制性生长期和无限制生长期。大多数成人的甲状腺癌可能是发生在儿童期。成人的甲状腺微小癌是儿童期甲状腺癌停止在限制性生长期的结果。这个学说有待于儿童甲状腺癌长期随访的证实。
最近,美国预防医学工作组在《美国医学会杂志》(TheJournaloftheAmericanMedicalAssociation,JAMA)撰文,近10年来美国甲状腺癌的发病率以每年4.5%的速度增长,2013年美国甲状腺癌的发病率已经达到15.3/10万,是增长最快的实体肿瘤。但是大多数的甲状腺癌预后良好,5年存活率达到98.1%。美国预防医学工作组明确提出:反对在无症状的人群实施甲状腺癌筛查[1],因为筛查可以导致甲状腺癌的过度诊断。许多非甲状腺疾病死亡的尸检报告也证实了隐匿性甲状腺癌的检出率高达11%[2]。这个巨大的甲状腺癌「蓄水池」成为「过度诊断」的源头。福岛的儿童甲状腺癌筛查为我们提供了儿童人群存在甲状腺癌「蓄水池」的有力证据。
福岛儿童甲状腺癌筛查
2011年3月11日13时46分,日本福岛发生里氏9.0级地震,地震引发了约10m高的海啸。地震毁坏了福岛第一核电站,造成大规模的核泄露。为了保障核污染地区儿童的甲状腺健康,2011年9月至2014年3月日本政府启动了「福岛儿童甲状腺癌筛查」第一期项目,目的是获得该地区甲状腺癌的基线资料,以利随访甲状腺癌的增长趋势。应用甲状腺B超筛查<18岁人口298577人,获得>5mm甲状腺结节者2251例(0.7%)。细针穿刺细胞学检查证实甲状腺癌110例(36.8/10万),87例已经接受甲状腺手术治疗。病理证实甲状腺乳头状癌(papillarythyroidcarcinoma,PTC)83例,未分化甲状腺癌(anaplasticthyroidcancer,ATC)3例,良性结节1例。<5mm的甲状腺结节未做进一步检查[3]。
筛查结果分析
1.福岛儿童甲状腺癌筛查。手术病理证实福岛6~18岁儿童甲状腺癌(>5mm)患病率是28.8/10万。福岛的筛查没有对<5mm的甲状腺结节做进一步的检查。如果做进一步检查,患病率会更高。日本国家癌症登记中心同年龄组甲状腺癌发病率仅为0.8/10万[4]。其中福岛16~18岁青少年的患病率最高,达到120/10万。儿童的隐匿型甲状腺癌尸检报告甚少。Bondeson等[5]和Franssila等[6]总结>15岁儿童尸检的隐匿型甲状腺癌的检出率是33.6%,说明儿童与成人一样存在庞大的隐匿性甲状腺癌的「蓄水池」。这样就不难解释福岛筛查发现儿童甲状腺癌的高患病率。综上所述,福岛筛查在核泄漏事故的特殊背景下,在国际上首次大规模筛查儿童甲状腺癌,为儿童人群存在巨大的甲状腺癌蓄水池提供了有力证据。
2.儿童甲状腺结节的患病率。为了证实福岛调查技术的准确性,2013年,Hayashida等[7]对日本与本次核泄露无关的青森、山梨和长崎3个行政区4365名3~18岁儿童做甲状腺B超筛查。甲状腺结节患病率是1.65%。其中>5mm的甲状腺结节患病率是1.01%,这个结果与福岛地区<18岁儿童甲状腺结节B超检出率(>5mm)0.7%接近,也与美国甲状腺学会(AmericanThyroidAssociation,ATA)2015年颁布的《儿童甲状腺癌和甲状腺结节处理指南》报告B超儿童甲状腺结节的检出率1.0%~1.5%接近[8]两个报告佐证福岛甲状腺B超筛查技术是可以信赖的。
3.儿童甲状腺癌发病年龄。切尔诺贝利的甲状腺癌流行病学研究证实:与核辐射相关的儿童甲状腺癌发病高峰在<5岁的儿童。特别是婴儿,97.6%的甲状腺癌发生在<10岁,然后随年龄增长逐步下降。一项研究显示:辐射发生后0~5岁儿童发生甲状腺癌的几率是10~15岁儿童的5倍。暴露辐射的年龄越小,甲状腺癌发生的几率越高。每增加10岁,甲状腺癌的发病风险下降70%[9]。但是,福岛儿童的甲状腺癌高峰发生在15~18岁。最年轻的病例是6岁,青少年的发病率是婴幼儿的10倍[10]。这个证据也说明福岛儿童甲状腺癌的高患病率不是核辐射造成的。
4.核辐射剂量。核泄漏初期,99.96%的0~9岁儿童测得的辐射剂量<5mSv。这个剂量仅为切尔诺贝利核事故的1/7。一般认为,>50mSv的辐射剂量可以引起甲状腺癌。最近,Ohira等[11]比较了福岛核污染地区暴露于高、中、低3个辐射区域的甲状腺癌发病率,分别为47.7/10万、35.3/10万和39.1/10万,没有显著差异。这个结果说明福岛筛查获得的儿童甲状腺癌的患病率与辐射的剂量没有关系。
5.核辐射暴露的时间。福岛的第一期筛查在2011年9月至2014年3月完成,距离核泄露发生时间在3年之内[3]。而切尔诺贝利核事故发生后4~5年才出现甲状腺癌患病率上升。这个证据也支持福岛儿童甲状腺癌高患病率与辐射的因素无关。
6.甲状腺癌的分子
遗传标志。儿童甲状腺癌以基因重组(RET/PTC)为主。切尔诺贝利PTC的RET/PTC重组超过50%,而BRAF突变的发生率仅有0%~17%。但是福岛儿童甲状腺癌的分子遗传标志与切尔诺贝利的恰恰相反,RET/PTC的基因重组发生率仅有10.3%,而BRAF突变却高达63.2%[12]。福岛儿童甲状腺癌的分子遗传特点进一步说明福岛儿童甲状腺癌与核辐射缺乏联系。
甲状腺癌发生发展三阶段学说
韩国学者Lee等[2]最近总结15项报告,尸检的隐匿型甲状腺癌检出率为1.0%~35.6%。8619例甲状腺尸检结果,发现989例(11.5%)隐匿型甲状腺癌。肿瘤直径1~3mm,30.5%为多灶性,10%已经发生颈部淋巴结转移。隐匿型甲状腺癌大多数呈硬化型,说明它们存在的时期很长。我们不禁发问:何时开始这样大量的甲状腺癌相安无事地伴随着我们生存呢?福岛儿童甲状腺癌筛查结果告诉我们:大多数成人的PTC可能起源于儿童或青少年时期。试想,如果没有此次因核事故启动的甲状腺癌筛查,以日本儿童甲状腺癌登记0.8/10万发病率,这些无症状的甲状腺癌是根本不可能被发现的。如果不被发现,这些甲状腺癌有两个发展可能:一个是在抑癌因素(包括遗传和环境因素)占优势的条件下,大多数的肿瘤生长缓慢,无癌症的临床表型。成年期后发展为隐匿型甲状腺癌或者甲状腺微小癌,伴随宿主的终生;另一个发展可能是少数肿瘤在
致癌因素(多次基因突变和致癌物作用)占优势的条件下,肿瘤可能逃脱了生长限制束缚,丧失了分化的功能,发展为临床甲状腺癌,出现癌症表型。如果肿瘤完全逃脱生长限制,则发展至ATC。据此剑桥大学Willimas教授提出了甲状腺癌发生发展的「三阶段」学说,即初期的突变、限制性生长和无限制性生长三个阶段[10]。
Williams教授[10]认为甲状腺癌源自分化的滤泡上皮细胞。所以甲状腺癌的发展与滤泡上皮细胞的生长模式有关。不像永生的
干细胞,甲状腺癌的生长能力有限。第一阶段是甲状腺滤泡上皮细胞初始的突变,尚无恶性肿瘤的表型。第二阶段进展为低度恶性肿瘤。这取决于儿童和青少年甲状腺生长过程中继续的突变。同时其进展也受到滤泡上皮细胞固有生长特性的限制。第三阶段恶性肿瘤逃脱了这种生长限制,表现为生长速度加快,也获得了更多的突变机会,发展为临床甲状腺癌。如果第三阶段不发生,肿瘤将长期停留在第二阶段,这就是十分常见的甲状腺微小癌。微小癌的生物学基础是缺乏最终的突变,而这种突变是肿瘤突破生长限制束缚的结果[10]。
甲状腺癌三阶段发生发展说是和甲状腺滤泡上皮细胞的生长特性分不开的。儿童时期甲状腺生长显著快于成年期。因为突变都是发生在细胞有丝分裂的过程中。所以甲状腺生长最快的时期也是发生突变机会最大的时期。进入成人期以后,由于甲状腺细胞生长更加缓慢,突变的机会减少,肿瘤的增长速度也减慢。这个规律解释了儿童期暴露辐射容易发生甲状腺癌的原因。起自儿童期的甲状腺乳头状微小癌(papillarythyroidmicrocarcinoma,PTMC),进入成年后受到成年甲状腺细胞生长率的限制。所以PTMC具有漫长的潜伏期,很慢的净生长率,所以仅有很低的概率发展为临床甲状腺癌(大约1/1000)。受到生长抑制的甲状腺癌可能就是成年期看到的微小癌或隐匿癌。所以,甲状腺微小癌是机体自身的抑癌因素战胜致癌因素的结果。当然,三阶段的学说目前尚缺乏循证医学证据的支持。儿童甲状腺癌长期随访也受到伦理的限制。
甲状腺微小癌惰性生长的临床证据
日本库马医院从1993年开始对甲状腺微小癌保守观察,不做手术治疗。2014年该院Ito等[13]总结了1235例甲状腺微小癌,平均随防75个月,无死亡病例,无远处转移病例。10年8.0%发生肿瘤生长(肿瘤生>3mm);3.8%出现新的颈部淋巴结转移。Ito等还发现出现肿瘤增长和新发淋巴结转移的患者再做手术,不影响他们的预后。日本甲状腺微小癌患者接受保守治疗的比例在显著增加。根据库马医院统计,从1993年的28%增长至2013年的54.8%;另有日本学者Sugitani等[14]保守观察(未手术)230例甲状腺微小癌,平均随访5年。90%肿瘤大小无变化,3%缩小,7%肿瘤增大(肿瘤生长>3mm),1%发生新发颈部淋巴结转移,无远隔转移。2015年9月的ATA年会上,美国学者TuttleRM和BritoJP报告在纽约斯隆凯瑟琳纪念医院接受保守治疗的296例低危PTC患者随访20个月的结果。96%的患者病情无进展;2.6%肿瘤增大>3mm,无新发临床淋巴结转移;接受手术者,术中未发现淋巴结转移。美国学者获得了与日本学者相似的结论[15]。这些证据都说明PTMC的惰性生物学特征。
最新版ATA指南接受了甲状腺癌过度诊断的新理论。新指南推荐:
(1)仅对>10mm的甲状腺结节评估其良恶性;<10mm甲状腺结节仅在下述情况下,需要评估良恶性:恶性B超影像,淋巴结转移,童年时期头颈部放射线暴露,一级亲属甲状腺癌家族史。
(2)极低危的甲状腺微小癌可以观察,不做手术治疗。
(3)既不推荐也不反对应用B超筛查甲状腺癌[16]。而最近美国预防医学工作组明确提出反对在无症状人群筛查甲状腺癌[1]。
启示和思考
福岛儿童甲状腺癌筛查结果为PTC发生发展的「三阶段」学说提供了有力的循证医学证据。当然,这个理论尚缺乏大样本前瞻研究的支持。「三阶段」的理论为克服甲状腺癌过度诊断和过度治疗提供了重要的理论基础和研究思路。如何预防儿童和青少年时期的甲状腺细胞突变?如何避免成年期的甲状腺癌细胞再度突变?如何确认甲状腺癌的抑癌因素和致癌因素?如何通过分子标志识别那些抑癌因素占优势的甲状腺癌,避免接受过度治疗?如何对那些致癌因素占优势,有可能发展为临床甲状腺癌做到早期发现和早期治疗?我们都应当有所作为,也必须有所作为。