甲状腺微小癌，到底一刀切还是只随访？

　　1988年，世界卫生组织将甲状腺癌灶最大直径小于等于1厘米的甲状腺癌（无论是否有淋巴结转移）定义为甲状腺微小癌。它是近年来增加速度最快的甲状腺癌，发病率占全部甲状腺癌的50%以上，绝大多数为甲状腺微小乳头状癌（PTMC）。

　　PTMC是不是低危癌？到底切还是不切？目前我们是“治疗过度”还是“恰到好处”？这个问题在近期一直是各大学术会议辩论的焦点。

　　在2017中国临床肿瘤学会（CSCO）会场，来自北京协和医院基本外科李小毅教授从指南和临床研究出发，条分缕析，为在场观众全面讲述了该问题的产生背景，并表达了他的观点。

　　PTMC何时不切？先看指南怎么说！

　　2015美国甲状腺协会（ATA）发布的《2015ATA成人甲状腺结节与分化型甲状腺癌指南》中，将需要FNAC（针吸细胞活检）检查的结节最大径线的最低值由0.5cm提高至1cm；而1cm以下的超声可疑结节，如无甲状腺外侵犯或超声可疑淋巴结，不推荐FNAC，可行密切的超声随访；针吸穿刺细胞学结果如果支持原发甲状腺恶性肿瘤，通常推荐手术治疗（强推荐，中等质量证据）。

　　但是遇到如下情况也可以考虑主动监测而非立即手术：

　　A.患者肿瘤非常低危（如：没有临床转移或局部侵犯证据的微小乳头状癌，并且没有侵袭性疾病的细胞学或分子学证据。

　　B.因合并症导致手术风险高。

　　C.患者预期寿命短（如严重心肺疾病，其他恶性肿瘤，超高龄）

　　D.患者同时存在需要在甲状腺手术之前进行医疗操作或手术的情况。

　　在2016年中国抗癌协会发布的《甲状腺微小乳头状癌诊断与治疗中国专家共识》中，更加细化了PTMC可密切观察不手术的适应证：

　　①非病理学高危亚型；

　　②肿瘤直径≤5mm；

　　③肿瘤不靠近甲状腺被膜且无周围组织侵犯；

　　④无淋巴结或远处转移证据；

　　⑤无甲状腺癌家族史；

　　⑥无青少年或童年时期颈部放射暴露史；

　　⑦患者心理压力不大、能积极配合。

　　指南强调，满足以上全部条件的患者可建议密切观察（同时具备①～⑥属于低危PTMC）。初始观察周期可设为3～6个月，后根据病情进行调整，如病情稳定可适当延长，患者应签署知情同意书并最好有统一规范的观察记录。

　　并且，密切观察过程中出现下列情况应考虑手术治疗：①肿瘤直径增大超过3mm；②发现临床淋巴结转移；③患者改变意愿，要求手术。

　　颠覆早诊早治理念！到底凭什么？

　　在通常的印象中，早期发现的恶性肿瘤必须积极干预，且往往需要外科切除。但是，中美两大指南均指出，对于部分PTMC，可以密切观察而非立即手术治疗。原因何在？

　　原来，这一说法主要来自于两项著名的前瞻性临床研究。

　　以2014年YasuhiroIto教授等人发表于Thyroid的研究为例，在不手术的密切观察下，仅不到5%患者在5年内超声发现肿瘤增大（＞3mm），10年内仅8%；淋巴结转移率在5年和10年内仅为1.7%和3.8%。所有先观察、后延迟手术者共191例（15.5%），平均随访75个月后，无死亡和远处转移，仅1例复发。因此研究者认为，“推迟治疗”并未影响患者的预后结局。

　　值得注意的是，在Ito教授研究中，这些进行观察的PTMC需同时具备如下4个条件：

　　1、肿瘤不靠近气管或喉返神经

　　2、无临床发现的淋巴结转移，即cN0

　　3、活检显示不是恶性程度高的乳头状癌亚型

　　4、患者知情同意

　　这2项研究发表后，“颠覆”了人们对肿瘤“早诊早治”的看法。“一石激起千层浪”，质疑之声不绝于耳：有人质疑其随访时间短、患者例数过少，远期疗效不明，转移情况被低估，等等。

　　李教授指出，在争议的背后我们也要注意到，这2项研究均起于90年代，在当年人人都在“切肿瘤”的背景下研究者依旧能够坚持对部分PTMC患者进行观察、推迟手术治疗，是非常有“远见和胆识”的积极探索。尽管随访时间还不够长，但研究结果仍然展现了低危PTMC在较长时间内的自然发展过程，且给出了支持观察的直接证据（平均随访5-6年），对指南和实践有深远影响。

　　除此之外，还有其他客观证据支持PTMC是可以伴随终生、不产生威胁的癌：有研究在尸检人群中发现，偶然发现的甲状腺癌的概率为5.3%-8.6%，日本某研究甚至达到17.9%。

　　研究显示，PTMC20年疾病特异生存率高达99%，局部或区域复发率为2%-6%，而远处转移率仅为1%-2%；而韩国近20年的流行病学资料显示甲状腺乳头状癌发病明显增高（主要为PTMC的明显增高）、而死亡率无变化的情况也表明：早诊、早治PTMC似乎并无益处。

　　同时，从AJCC第8版新版分期中也能看出观念改变的端倪。新版分期将年龄分界进行上调（44岁变为55岁），T分期标准调整，增加了其生存预后的权重；N分期标准未变，但其生存预后权重变小。

　　对于绝大多数PTMC而言，该分期水平出现了明显降低。Kim教授等人发表于今年Thyroid的回顾性数据分析发现，降期后，高分期病人的预后确实与低分期有明显区别，I期、II期患者的10年疾病特异生存率能够达到99.6%和95.4%，而III期及IV期患者分别为72.3%和48.6%。

　　根据这一分期标准分析，低危PTMC多属于I期、可以预期其生存风险亦明显减低，观察应极少会危及患者生存。但是，对于生存率如此之高的早期患者，我们是否真的敢只随访吗？

　　敢不敢随访，要弄清楚这2个“终极问题”

　　李小毅教授认为，我们在讨论PTMC随诊问题时，并非是针对全部PTMC患者，因为仍有不少PTMC不是低危癌；随诊观察的选择只适用于低危的PTMC患者。即便如此，我们在决定是否只需随访时，仍要考虑的无外乎如下2个问题：

　　1、肿瘤是否存在局部侵犯风险；

　　2、肿瘤是否存在局部转移或远处转移风险；

　　我们知道，目前超声技术对低危PTMC的局部侵犯（如气管、喉返神经）能做出较为准确的评估和预测，因此面对第一个问题，临床医生往往有充足的把握进行判断。对于第二个问题中的远处转移，尽管目前预测及检查手段存在困难，但所幸远处转移率往往仅1%-2%。

　　至于第二个问题中局部转移即淋巴结转移的问题，目前超声是最有效的手段。但大量数据显示，超声对淋巴结转移的检出率仅20%-31%，而实际PTMC淋巴结转移率则能达到20%-40%。

　　以李小毅教授团队对1000多例PTMC患者的调查显示，术前超声考虑为cN1的患者为9.79%，而术后病理发现淋巴结转移（pN1）率为35.75%，超声判断淋巴结转移的敏感性仅17.35%，特异性94.41%。

　　在超声敏感性低的现状下，我们较合理的做法是：通过临床因素的分析，筛选出淋巴结转移高危的病人，以协助判断是否主动随访。

　　李小毅教授为我们展示了他们团队发表于《中华外科杂志》的最新研究结果：对于PTMC而言，性别、年龄、肿瘤大小、是否多发是淋巴结转移的重要危险因素，其中大小、年龄的意义最为突出。

　　该团队在另一项对cN0的PTMC患者做多个淋巴结转移的危险因素分析同样显示：男性、年龄＜40岁，肿瘤最大径＞0.5cm、多发病灶、未合并慢性甲状腺炎性疾病等是淋巴结转移（cN0pN1）的高危因素。

　　低危老年微小癌或是最适合观察的对象

　　进一步思考、分析cN0pN1的病人淋巴结转移的情况，研究者们提出：一些小的、少量转移的淋巴结有可能是“长期静止”的惰性病灶。在常规尸检中，隐匿性甲状腺癌患者中有10%出现淋巴结转移。

　　另外一组数据显示，欧美国家的中央区淋巴结清扫比例较低（20%左右），发现的淋巴结转移率也较低（不到5%），但复发率和再手术率依旧很小（7年时分别为0.6%、1.5%），与东亚地区高淋巴结清扫率（约90%）、高淋巴结转移率（约35%）患者的预后相似。

　　来自ATA的文献荟萃提示，真正“危险”的，很可能是那些淋巴结转移数目较多的PTMC：cN0pN1的PTMC复发率在2%左右，＜5个淋巴结转移时复发率为4%，但＞5个淋巴结转移时复发率则提高至19%。因此，在ATA指南中，以5个淋巴结转移为界，淋巴结转移个数是甲状腺癌复发危险性的重要因素。

　　那么，哪些因素是大量（＞5个）淋巴结转移的高危因素呢？

　　与前文的研究类似，年龄、肿瘤大小等是重要的因素之一。李小毅教授团队的研究显示，≥60岁PTMC大量淋巴结转移率为1.06%，明显低于<40岁患者的11.85%，而在cN0PTMC中，大量淋巴结转移率为0。

　　这两个研究均显示：≥60岁的PTMC大量淋巴结转移率与Ito观察研究中临床证实的≥60岁PTMC淋巴结转移率（0.4%）非常接近，所以是否提示：观察中进展的淋巴结转移很可能是cN0pN1中大量淋巴结转移的患者？而若一个≥60岁PTMC仍处于cN0状态，其很可能就是一个不进展的、惰性病变……

　　因此，对于临床未发现淋巴结转移的60岁以上低危PTMC患者，尤其是肿瘤直径≤0.5cm时，其大量淋巴结转移率低，风险很小，可以考虑长期随访不积极干预。

　　敢不敢随访，先回答这5个问题

　　就现实情况来说，过度积极的治疗低危PTMC，的确会带来许多难以避免的副作用，如长期口服甲状腺素、手术疤痕、喉返神经损伤、甲状旁腺功能低减低等问题，人们期待能用更加“精准”的方法筛选出不手术也可获得长期生存的患者。

　　但是，在讲课最后，李教授总结指出，目前对于低危PTMC患者，能够遵照指南和临床研究的结果实施临床观察，还存在相当多值得考虑的因素，其中包括：

　　1、临床因素：是否有规范的临床和影像学检查，以避免将淋巴结转移阳性误判为阴性？

　　2、患者依从性：是否具备良好的医患关系和依从性？

　　3、医疗团队：团队是否具有较高水平的多学科协作以及完善的随访体系？

　　4、伦理：是否有相关的知情同意书签署和法律支持？

　　5、价值医学：是否能在保证治疗结局的同时，给予医疗、心理辅导，从而提高患者生活质量？

　　因此在临床中，我们需要遵循分类（区分出低危PTMC）、分层（区分出不同淋巴结转移风险的患者）原则、由有经验的团队来筛选出适合观察的低危PTMC患者。只有肿瘤条件允许且患者愿意密切配合，同时具备随诊医疗条件的基础上，随诊观察才是最安全的。